Diagnostisera astma med kliniskt tillgängliga, icke-invasiva och effektiva tester: En barn-inclusive translationell undersökning (DIVE 2)

Astma i bakgrunden är en vanlig inflammatorisk luftvägssjukdom som påverkar 11% av kanadensarna. Emellertid är dess diagnos en betydande utmaning spirometri är det första linje diagnostiska testet, som syftar till att upptäcka reversibel bronkial obstruktion. Detta test ger emellertid falska negativa resultat i 40% av fallen. Guldstandarden för diagnos är bronchial provokationstest; Faktum är att 80% av patienterna med ett positivt provokationstest hade ett normalt spirometri -resultat. Detta test kräver emellertid en lång procedur och måste genomföras i sjukhusmiljö, vilket gör tillgången svår. Följaktligen leder detta till både över- och underdiagnos.

Således är det nödvändigt att utforska andra effektiva diagnostiska metoder. Fraktionerad utandad kväveoxid (Feno) och blod eosinofilantal (BEC) är biomarkörer för typ 2 -inflammation i astma. Förhöjda nivåer är associerade med en sämre prognos men förutsäger också ett bättre svar på inhalerade kortikosteroider. Dessa biomarkörer har visat diagnostisk användbarhet i specialiserade sammanhang. Men de förblir sällan och saknar validering i primärvården i Kanada, särskilt hos barn under 12 år.

Hypotes mätning av blod eosinofiler och feno är en praktisk och exakt diagnostisk strategi för barn med misstänkt astma i primärvården när spirometri -resultat är otydliga.

Mål Denna prospektiva observationsstudie syftar till att uppskatta och validera den diagnostiska prestanda för typ 2-inflammatoriska biomarkörer, Feno och/eller BEC, hos barn i åldern 6 till <18 år som hänvisas av primärvårdsleverantörer för misstänkta astma med oöverträffande pre- och post-bronchodilator spirometri. Dessutom kommer en undersökande analys att bedöma inflammatoriska proteiner (alarminer, typ 2 -cytokiner och kemokiner) i serum- och nasal epitelvätska. Dessa mål kommer att bidra till att förbättra vår kunskap om det mekanistiska och operativa värdet av typ 2-inflammatoriska biomarkörer i en under studerad befolkning.

Methods In parallel with the DIVE study (NCT05992519; Nagano #2023-4791), the investigators propose extending the research to pediatric populations through this twin study (DIVE2), which involves 123 participants aged 6 to <18 years with non-diagnostic pre- and post-bronchodilator spirometry, referred from primary care for bronchial provocation testing. Innan detta test kommer deltagarna att få sin feno mätt, genomgå ett blodprov (för BEC, allergitestning och inflammatoriska proteiner), och nasosorption kommer att utföras. Målprovstorleken på 123 drivs till 90% för att beräkna området under kurvan (AUC) för tre mottagarens driftskarakteristik (ROC) -kurvor, med ett AUC ≥ 0,7, vilket skiljer sig signifikant från nollhypotesen (AUC = 0,5), med användning av en konservativt korrigerad tvåsidig a-fel på <0,016, ASSUMING en positiv/negativ fall av 2.

Dessa ROC -kurvor kommer att utvecklas baserat på guldstandarden, bronkial provokation med metakolin (dos som orsakar en 20% minskning av FEV1 (dp20) <400 mcg. I linje med våra institutionella förfaranden kommer utredarna inte att tillämpa den europeiska DP20 -tröskeln på ≤200 mcg men kommer att analysera effekterna av andra trösklar.

Resultat:

Den primära analysen kommer att bedöma diagnostiska prestanda för dessa biomarkörer genom att beräkna ROC och AUC för Feno, EOS och deras kombination.

De undersökande resultaten är:

• Utvärdering av biomarkörernas effektivitet som ett diagnostiskt verktyg baserat på diagnostisk försening och kostnader jämfört med metakolinutmaningar
• Analys av biomarkörnivåer hos astmatiska patienter vid diagnosen enligt Oracle -modellen för stratifiering (https://www.oraclescore.com/fr)
• Univariate and multivariate modelling between eosinophils, FeNO, and inflammatory proteins in serum and nasal epithelial fluid (alarmins Thymic stromal lymphopoetin (TSLP) and IL-33; type-2 cytokines IL-4, -5, -13; chemokines eotaxin-3 and thymus activating regulatory cytokine (TARC), Prostaglandine-D2 (PGD2), Leukotriene-E4 (LTE4), interféron-gamma, tumörnekrosfaktor alfa (TNF-a))
• Utvärdering av deltagarnas och hänvisande läkarnas uppfattning om biomarkörmätning i förhållande till astmamagnos.
• Longitudinell uppföljning av deltagarna för att bedöma medicinering, symtom, livskvalitet och förvärringar.
• Miljöpåverkan av diagnostiska förseningar på grund av onödiga inhalatorrecept och användning.

Möjlighet University Hospital Center i Sherbrooke (Chus), University Hospital Center i Sainte Justine (CHUSJ) och Montreal Children's Hospital har en väntelista med över 1 300 metakolinutmaningstester som begärs av primärvårdsleverantörer för pediatriska patienter.

Förväntade resultat: Utredarna förväntar sig att visa biomarkörer av typ 2 som Feno och BEC är ett praktiskt och effektivt alternativ för att diagnostisera astma i primärvården, särskilt när tillgången till standardtester är begränsad. Utredarna förväntar sig att stärka den mekanistiska förståelsen för typ 2 -inflammatorisk astma.

Effekt: Utredarna syftar till att ge vetenskapliga bevis på att biomarkörer som feno och blod eosinofiler kan förbättra och påskynda diagnostisk process för barn i åldern 6 till <18 år. På grund av deras mekanistiska, prognostiska och theranostiska värde kommer tidig upptäckt av dessa biomarkörer att möjliggöra en snabb initiering av lämplig behandling, vilket i slutändan förbättrar astmahantering, särskilt i pediatriska befolkningen. Detta tillvägagångssätt förväntas påverka minskningen av överdiagnos och underdiagnos, gynna prognos, livskvalitet och erbjuda ekonomiska och ekologiska fördelar.