Tutkimus pirtobrutinibin, venetoklaksin ja rituksimabin käytöstä Waldenströmin makroglobulinemiaan (WM)/lymfoplasmasyyttiseen lymfoomaan (LPL) sairastuneilla henkilöillä

Osallistumiskriteerit:

• Ikä vähintään 18 vuotta
• Histologisesti varmistettu, hoidolla aiemmin koettelemattomat WM/LPL
• Potilailla on oltava mitattava sairaus, joka määritellään vähintään yhden vähintään 1,5 cm:n pituisen imusolmun ja/tai IgM-tasojen ollessa > 0,5 g/dl, mitattuna densitometrialla seerumin proteiinielektroforeesilla (SPEP) tai kvantitatiivisella nefelometrialla.
• Osallistujilla on oltava vähintään yksi vakiintuneista kriteereistä, jotka edellyttävät WM:n hoitoa, mukaan lukien anemia, trombosytopenia, WM:ään liittyvä neuropatia, oireileva hyperviskositeetti tai seerumin viskositeetti yli 4,0 sentipoisesia, WM:ään liittyvä glomerulonefriitti tai munuaissairaus, massiivinen sairaus tai perustuslailliset oireet
• ECOG-toimintakyky ≤2
• Verihiutaleiden määrä ≥ 50 000 solua/mm³, riippumatta transfuusioista 7 päivän aikana ennen seulontaa
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl, paitsi jos syynä on sairauden vaikutus, jolloin vähintään 7 g/dl, riippumatta transfuusioista 7 päivän aikana ennen seulontaa
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä >1000 solua/μl, riippumatta kasvutekijätuesta 7 päivän aikana ennen seulontaa
• Kokonaisbilirubiini < 1,5 × laitoksen yläraja. Gilbertin taudista kärsivillä potilailla sallitaan kokonaisbilirubiini jopa 3× ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 × laitoksen yläraja, paitsi jos kohonnut taso johtuu WM:n vaikutuksesta maksaan, jolloin AST ja ALT voivat olla ≤ 5 × ULN
• Kreatiniini laitoksen normaaleissa rajoissa TAI kreatiniinin puhdistus >40 ml/min potilaille, joiden kreatiniinitasot ylittävät laitoksen normaalit (Cockcroft-Gaultin arvion tai 12-24 tunnin kreatiniinin puhdistusmittaukset)
• Riittävä hyytymys, määriteltynä aktivoituna osittaisena tromboplastiiniaikana (aPTT) tai osittaisena tromboplastiiniaikana (PTT) ja protrombiiniaikana (PT) tai (kansainvälisenä normalisoituna suhteena (INR) enintään 1,5 × ULN
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumuslomake.
• Potilaan on kyettävä nielemään tabletteja
• Potilaat, joilla on hepatiitti B-pinta-aineen seerumin positiivisuus aiemman rokotuksen vuoksi, sekä ne, joilla on hepatiitti B-ydin vasta-aineen positiivisuus negatiivisella PCR:llä antiviralisen hoidon aikana, ovat kelvollisia.
• Osallistujien ja heidän kumppaniensa halukkuus noudattaa erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja hoidon ajan ja 1 vuoden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit:

• Aikaisemma/samanaikainen hoito: Osallistujilla ei saa olla aiempaa systemaattista hoitoa.

• Sairaustilat

  • Suuri leikkaus 4 viikon kuluessa ennen hoidon aloittamista
  • Verenvuototaipumus
  • Potilaat, joilla on ollut suuri verenvuototapahtuma tai ≥ asteen 3 arytmia aiemman BTK-estäjän hoidon aikana.
  • HUOM: Suuri verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: mahdollisesti hengenvaarallinen verenvuoto hemodynaamisen kompromission merkeillä tai oireilla; verenvuoto, joka liittyy vähintään 2 g/dl hemoglobiinitason laskuun; tai verenvuoto kriittisessä alueessa tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelen sisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai aivoverenvuoto tai lihaksen sisäinen verenvuoto kompartment-oireyhtymän kanssa)
  • Aivohalvaus tai aivoverenvuoto 6 kuukauden kuluessa ennen hoidon aloittamista
  • Allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto (SCT) tai kimeerinen antigenireseptorilla modifioitu T-solu (CAR-T) -hoito 60 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista tai minkä tahansa seuraavan läsnäolo riippumatta aiemmasta SCT:stä ja/tai CAR-T-hoidon ajankohdasta:
  • aktiivinen siirre vs. isäntä -tauti (GVHD);
  • sytopenia verisolumäärän puutteellisesta toipumisesta siirron jälkeen;
  • tarve antisytokiinihoitolle CAR-T-hoidon myrkyllisyyden vuoksi; yli 1. asteen neurotoksisuuden jäämäoireet CAR-T-hoidosta;
  • meneillä oleva immunosupressiivinen hoito (> 20 mg prednisonia tai vastaavaa päivittäin).

• Merkittävä sydän- ja verisuonitauti määriteltynä:

  • epästabiili angina tai akuutti sepelvaltimoiden oireyhtymä viimeisten 2 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista
  • sydäninfarkti 3 kuukauden kuluessa ennen hoidon aloittamista tai
  • dokumentoitu LVEF millä tahansa menetelmällä ≤ 40 % 12 kuukauden aikana ennen hoidon aloittamista
  • ≥ asteen 3 NYHA-toiminnallinen luokitusjärjestelmä sydämen vajaatoiminnasta
  • Hallitsemattomat tai oireilevat arytmiat

• Sydämen sykettä korjattu QT-väli (QTcF) > 470 ms. QTcF lasketaan Friderician kaavalla (QTcF): QTcF = QT/(RR^0,33).

  • Epäillyn lääkeaineen aiheuttaman QTcF-pidentymän korjaaminen voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla aiheuttava lääke vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jolla ei tiedetä olevan yhteyttä QTcF-pidentymään.
  • Korjaus taustalla olevaan kimppuhaaralohkoon (BBB) sallitaan. Huom: Potilaat, joilla on sydämentahdistin, ovat kelvollisia, jos heillä ei ole ollut pyörtymisen tai kliinisesti merkittävien arytmioiden historiaa tahdistinta käyttäessään
• Potilaat, jotka ovat testanneet positiivisiksi HI-viruksen (HIV) osalta, suljetaan pois mahdollisten infektioiden riskin vuoksi sekä HIV:n että BTK-estäjien kanssa. Potilaille, joiden HIV-tila on tuntematon, HIV-testaus suoritetaan seulonnassa ja tuloksen on oltava negatiivinen osallistumista varten.

• Tunnettu aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) tai hepatiitti C -virus (HCV) -infektio alla olevien kriteerien perusteella:

  • Hepatiitti B -virus (HBV):
  • Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B pintagem (HBsAg), suljetaan pois.
  • Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B ydin vasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat negatiivisen hepatiitti B polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin ennen hoidon aloittamista.
  • Potilaat, jotka ovat HBV DNA PCR -positiivisia, suljetaan pois.
  • Hepatiitti C -virus (HCV): positiivinen hepatiitti C vasta-aine. Jos hepatiitti C vasta-aineen tulos on positiivinen, potilaan on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C ribonukleiinihapolle (RNA) ennen hoidon aloittamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois.
• Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio. Tuntematon tai negatiivinen tila ovat kelvollisia.
• Raskaus tai suunnitelma tulla raskaaksi tutkimuksen aikana tai 1 kuukauden kuluessa viimeisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Imetys tai suunnitelma imettää tutkimuksen aikana tai 1 viikon kuluessa viimeisestä tutkimushoidon annoksesta.
• Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriöoireyhtymä tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa tutkimuslääkkeen imeytymiseen ruoansulatuskanavassa (GI).
• Merkkejä muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, hallitsematon systemaattinen bakteeri-, virus-, sieni- tai loistartunta (paitsi sienitartunta kynnessä), tai muut kliinisesti merkittävät aktiiviset sairausprosessit, jotka tutkijan ja lääketieteellisen valvojan mielestä saattavat aiheuttaa riskin potilaan osallistumiselle. Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita.
• Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purpura [ITP]), johon on otettu käyttöön uusi hoito tai olemassa olevaa hoitoa on lisätty 4 viikon kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista riittävien veriarvojen ylläpitämiseksi.
• Aktiivinen toissijainen maligniteetti, paitsi remissiossa ja odotettavissa olevan eliniän ollessa > 2 vuotta.
• Potilaat, jotka vaativat terapeuttista antikoagulaatiota warfariinilla tai toisella K-vitamiinin antagonistilla.
• Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista

• Muut poissulkemiset

  • Tunnetu yliherkkyys mihin tahansa Pirtobrutinibiin liuenneisiin aineisiin tai mihin tahansa tarkoitettuun tutkimuslääkkeeseen.
  • Osallistujat, jotka vaativat jatkuvaa käyttöä tai ovat saaneet kohtalaisen tai voimakkaan CYP3A-indusoijan, kohtalaisen tai voimakkaan CYP3A-estäjän, P-gp-estäjän 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta