Een onderzoek naar Pirtobrutinib, Venetoclax en Rituximab bij mensen met de ziekte van Waldenström (WM)/lymfoplasmacytaire lymfoom (LPL)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar
• Histologisch bevestigde, behandeling-naïeve WM/LPL
• Patiënten moeten meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door ten minste één lymfeklier ≥1,5 cm en/of IgM-niveaus > 0,5 g/dl gekwantificeerd door densitometrie op serum proteïne elektroforese (SPEP) of kwantitatieve nefelometrie.
• Deelnemers moeten ten minste één van de vastgestelde criteria hebben om therapie voor WM te vereisen, inclusief anemie, trombocytopenie, neuropathie gerelateerd aan WM, symptomatische hyperviscositeit of serumviscositeitsniveaus groter dan 4,0 centipoise, WM-geassocieerde glomerulonefritis of nierziekte, bulkaandoening of constitutionele symptomen
• ECOG prestatiestatus ≤2
• Bloedplaatjestelling ≥ 50.000 cellen/mm³, onafhankelijk van transfusies binnen 7 dagen voor screeningbeoordeling
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl, tenzij veroorzaakt door ziekte-involvement in welk geval ≥ 7 g/dl, onafhankelijk van transfusies binnen 7 dagen voor screeningbeoordeling
• Absoluut neutrofielentelling >1000 cellen/mcL, onafhankelijk van groeifactorondersteuning binnen 7 dagen voor screeningbeoordeling
• Totaal bilirubine < 1,5 x bovenste normale institutionele limieten. Bij patiënten met de ziekte van Gilbert is totaal bilirubine tot 3x ULN toegestaan
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 x institutionele bovengrens van normaal, tenzij verhoging wordt veroorzaakt door leverbetrokkenheid bij WM, in welk geval AST en ALT ≤ 5 x ULN mogen zijn
• Creatinine binnen normale institutionele limieten OF creatinineklaring >40 ml/min voor patiënten met creatinineniveaus boven institutioneel normaal (volgens Cockcroft-Gault schatting of 12-24u creatinineklaringmetingen)
• Voldoende stolling, gedefinieerd als geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) en protrombine (PT) of (international normalized ratio (INR) niet groter dan 1,5 x ULN
• Vermogen om een schriftelijk informed consent document te begrijpen en te ondertekenen.
• Patiënt moet pillen kunnen slikken
• Patiënten met Hepatitis B oppervlakte antistof serum positiviteit door eerdere immunisatie, evenals diegenen met Hepatitis B kern antistof positiviteit met negatieve PCR onder antivirale therapie komen in aanmerking.
• Bereidheid van deelnemers met reproductief potentieel en hun partners om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de behandeling en gedurende 1 jaar na de laatste dosis van de studiebehandeling

Exclusiecriteria:

• Eerdere/gelijktijdige therapie: Deelnemers mogen geen eerdere systemische therapie hebben gehad.

• Medische aandoeningen

  • Grote chirurgie binnen 4 weken voor start van behandeling
  • Geschiedenis van bloeddiathese
  • Patiënten die een grote bloeding of graad ≥ 3 aritmie hebben ervaren tijdens eerdere behandeling met een BTK-remmer.
  • OPMERKING: Grote bloeding wordt gedefinieerd als bloeding met een of meer van de volgende kenmerken: potentieel levensbedreigende bloeding met tekenen of symptomen van hemodynamische compromis; bloeding geassocieerd met een daling van het hemoglobinegehalte van ten minste 2g per deciliter; of bloeding in een kritiek gebied of orgaan (bijv. retroperitoneale, intra-articulaire, pericardiale, epidurale, of intracraniële bloeding of intramusculaire bloeding met compartimentsyndroom)
  • Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voor start van behandeling
  • Geschiedenis van allogene of autologe stamceltransplantatie (SCT) of chimeer antigeen receptor-gemodificeerde T-cel (CAR-T) therapie binnen 60 dagen voor start van behandeling of aanwezigheid van een van de volgende, ongeacht timing van eerdere SCT en/of CAR-T therapie:
  • actieve graft versus host disease (GVHD);
  • cytopenie door onvolledig bloedcelherstel post-transplantatie;
  • behoefte aan anti-cytokine therapie voor toxiciteit van CAR-T therapie; resterende symptomen van neurotoxiciteit > Graad 1 van CAR-T therapie;
  • doorlopende immunosuppressieve therapie (> 20 mg prednison of equivalent dagelijks).

• Significante cardiovasculaire ziekte gedefinieerd als:

  • onstabiele angina of acuut coronair syndroom binnen de afgelopen 2 maanden voor start van behandeling
  • geschiedenis van myocardinfarct binnen 3 maanden voor start van behandeling of
  • gedocumenteerde LVEF door elke methode van ≤ 40% in de 12 maanden voor start van behandeling
  • ≥ Graad 3 NYHA functionele classificatiesysteem voor hartfalen
  • Ongereguleerde of symptomatische aritmieën

• Verlenging van het QT-interval gecorrigeerd voor hartslag (QTcF) > 470 msec. QTcF wordt berekend met Fridericia's Formule (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).

  • Correctie van vermoedelijke geneesmiddel-geïnduceerde QTcF-verlenging kan naar goeddunken van de onderzoeker worden geprobeerd en alleen als dit klinisch veilig is, door ofwel stopzetting van het veroorzakende geneesmiddel of overschakeling naar een ander geneesmiddel dat niet bekend staat met QTcF-verlenging.
  • Correctie voor onderliggende bundeltakblok (BBB) toegestaan. Opmerking: Patiënten met pacemakers komen in aanmerking als ze geen geschiedenis hebben van flauwvallen of klinisch relevante aritmieën tijdens gebruik van de pacemaker
• Patiënten die positief hebben getest op Humaan Immunodeficiëntievirus (HIV) zijn uitgesloten vanwege het risico op opportunistische infecties met zowel HIV als BTK-remmers. Voor patiënten met onbekende HIV-status zal HIV-testing worden uitgevoerd tijdens screening en het resultaat moet negatief zijn voor inclusie.

• Bekende actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) infectie gebaseerd op onderstaande criteria:

  • Hepatitis B-virus (HBV):
  • Patiënten met positief hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) zijn uitgesloten.
  • Patiënten met positief hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) en negatief HBsAg vereisen een negatieve hepatitis B polymerase kettingreactie (PCR) evaluatie voor start van behandeling.
  • Patiënten die HBV DNA PCR positief zijn, worden uitgesloten.
  • Hepatitis C-virus (HCV): positief hepatitis C-antilichaam. Als positief hepatitis C-antilichaamresultaat, moet patiënt een negatief resultaat hebben voor hepatitis C ribonucleïnezuur (RNA) voor start van behandeling. Patiënten die hepatitis C RNA positief zijn, worden uitgesloten.
• Bekende actieve cytomegalovirus (CMV) infectie. Onbekende of negatieve status komen in aanmerking.
• Zwangerschap of plan om zwanger te worden tijdens de studie of binnen 1 maand na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Lactatie of plan om borstvoeding te geven tijdens de studie of binnen 1 week na de laatste dosis van de studiebehandeling.
• Klinisch significant actief malabsorptiesyndroom of andere aandoening die waarschijnlijk de gastro-intestinale (GI) absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel beïnvloedt.
• Bewijs van andere klinisch significante ongecontroleerde aandoening(en) inclusief maar niet beperkt tot, ongecontroleerde systemische bacteriële, virale, schimmel- of parasitaire infectie (behalve schimmelnagelinfectie), of ander klinisch significant actief ziekteproces waarvan naar mening van de onderzoeker en medisch monitor een risico voor patiëntdeelname kan uitgaan. Screening voor chronische aandoeningen is niet vereist.
• Actieve ongecontroleerde auto-immuun cytopenie (bijv., auto-immuun hemolytische anemie [AIHA], idiopathische trombocytopenische purpura [ITP]) waarvoor nieuwe therapie werd geïntroduceerd of bestaande therapie werd geëscaleerd binnen de 4 weken voor studie-insluiting om adequate bloedtellingen te behouden.
• Actieve tweede maligniteit tenzij in remissie en met levensverwachting > 2 jaar.
• Patiënten die therapeutische anticoagulatie vereisen met warfarine of een andere vitamine K-antagonist.
• Vaccinatie met levend vaccin binnen 28 dagen voor start van behandeling

• Andere uitsluitingen

  • Bekende overgevoeligheid voor een van de hulpstoffen van Pirtobrutinib of voor enige beoogde studiemedicatie.
  • Deelnemers die voortdurend gebruik vereisen of een matige of sterke CYP3A-inducer, matige of sterke CYP3A-remmer, P-gp-remmer hebben ontvangen binnen 7 dagen voor de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel