Исследование применения пиртобрутиниба, венетоклакса и ритуксимаба у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрёма (МВ)/лимфоплазмоцитарной лимфомой (ЛПЛ)

Критерии включения:

• Возраст старше или равный 18 годам
• Гистологически подтвержденная WM/LPL, ранее не получавшая лечения
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум одним лимфатическим узлом ≥1,5 см и/или уровнем IgM > 0,5 г/дл, количественно определенным с помощью денситометрии при электрофорезе сывороточных белков (SPEP) или количественной нефелометрии.
• Участники должны иметь как минимум один из установленных критериев, требующих терапии WM, включая анемию, тромбоцитопению, невропатию, связанную с WM, симптоматическую гипервязкость или уровень вязкости сыворотки более 4,0 сантипуаз, WM-ассоциированный гломерулонефрит или заболевание почек, объемное заболевание или конституциональные симптомы
• Статус работоспособности по ECOG ≤2
• Количество тромбоцитов ≥ 50 000 клеток/мм³, независимо от трансфузий в течение 7 дней до скрининговой оценки
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл, если не связано с вовлечением заболевания, в этом случае ≥ 7 г/дл, независимо от трансфузий в течение 7 дней до скрининговой оценки
• Абсолютное количество нейтрофилов >1000 клеток/мкл, независимо от поддержки факторами роста в течение 7 дней до скрининговой оценки
• Общий билирубин < 1,5 x верхних нормальных институциональных пределов. У пациентов с болезнью Жильбера допускается общий билирубин до 3x ULN
• АСТ(СГОТ)/АЛТ(СГПТ) < 3 x верхнего институционального предела нормы, если повышение не вызвано вовлечением печени при WM, в этом случае АСТ и АЛТ могут быть ≤ 5 x ULN
• Креатинин в пределах нормы учреждения ИЛИ клиренс креатинина >40 мл/мин для пациентов с уровнями креатинина выше институциональной нормы (по оценке Кокрофта-Голта или измерениям клиренса креатинина за 12-24 часа)
• Адекватная коагуляция, определяемая как активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или частичное тромбопластиновое время (ПТВ) и протромбиновое время (ПТ) или международное нормализованное отношение (МНО) не более 1,5 x ULN
• Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
• Пациент должен быть способен глотать таблетки
• Пациенты с позитивностью сыворотки на антитела к поверхностному антигену гепатита B вследствие предшествующей иммунизации, а также те с позитивностью антител к core-антигену гепатита B с отрицательной ПЦР на противовирусной терапии будут иметь право на участие.
• Готовность участников репродуктивного потенциала и их партнеров соблюдать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении лечения и в течение 1 года после последней дозы исследуемого лечения

Критерии исключения:

• Предшествующая/Сопутствующая терапия: Участники не должны были получать предшествующую системную терапию.

• Медицинские состояния

  • Крупная операция в течение 4 недель до начала лечения
  • История геморрагического диатеза
  • Пациенты, перенесшие крупное кровотечение или аритмию степени ≥ 3 при предшествующем лечении ингибитором BTK.
  • ПРИМЕЧАНИЕ: Крупное кровотечение определяется как кровотечение, имеющее одну или более из следующих характеристик: потенциально опасное для жизни кровотечение с признаками или симптомами гемодинамической нестабильности; кровотечение, связанное со снижением уровня гемоглобина как минимум на 2 г на децилитр; или кровотечение в критической области или органе (например, забрюшинное, внутрисуставное, перикардиальное, эпидуральное или внутричерепное кровотечение или внутримышечное кровотечение с компартмент-синдромом)
  • История инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до начала лечения
  • История аллогенной или аутологичной трансплантации стволовых клеток (ТСК) или терапии T-клетками с химерным антигенным рецептором (CAR-T) в течение 60 дней до начала лечения или наличие любого из следующих, независимо от времени предшествующей ТСК и/или терапии CAR-T:
  • активная реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ);
  • цитопения из-за неполного восстановления показателей крови после трансплантации;
  • необходимость антицитокиновой терапии из-за токсичности от терапии CAR-T; остаточные симптомы нейротоксичности > 1 степени от терапии CAR-T;
  • продолжающаяся иммуносупрессивная терапия (> 20 мг преднизона или эквивалента в день).

• Значительное сердечно-сосудистое заболевание, определяемое как:

  • нестабильная стенокардия или острый коронарный синдром в течение последних 2 месяцев до начала лечения
  • история инфаркта миокарда в течение 3 месяцев до начала лечения или
  • документированная ФВЛЖ любым методом ≤ 40% в течение 12 месяцев до начала лечения
  • ≥ 3 функционального класса сердечной недостаточности по классификации NYHA
  • Неконтролируемые или симптомные аритмии

• Удлинение корригированного интервала QT по частоте сердечных сокращений (QTcF) > 470 мсек. QTcF рассчитывается по формуле Фридериции (QTcF): QTcF = QT/(RR^0.33).

  • Коррекция предполагаемой лекарственно-индуцированной пролонгации QTcF может быть предпринята по усмотрению исследователя и только если это клинически безопасно, либо прекращением приема вызывающего препарата, либо переходом на другой препарат, не известный как ассоциированный с удлинением QTcF.
  • Коррекция для основного нарушения проводимости по типу блокады ножек пучка Гиса (БНПГ) разрешена. Примечание: Пациенты с кардиостимуляторами имеют право на участие, если у них нет истории обмороков или клинически значимых аритмий при использовании кардиостимулятора
• Пациенты с положительным тестом на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) исключаются из-за риска оппортунистических инфекций как при ВИЧ, так и при приеме ингибиторов BTK. Для пациентов с неизвестным ВИЧ-статусом тестирование на ВИЧ будет проведено при скрининге, и результат должен быть отрицательным для включения.

• Известная активная инфекция вируса гепатита B (HBV) или вируса гепатита C (HCV) на основании следующих критериев:

  • Вирус гепатита B (HBV):
  • Пациенты с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) исключаются.
  • Пациенты с положительными антителами к core-антигену гепатита B (anti-HBc) и отрицательным HBsAg требуют отрицательной оценки полимеразной цепной реакции (ПЦР) на гепатит B до начала лечения.
  • Пациенты с положительной ПЦР на ДНК HBV будут исключены.
  • Вирус гепатита C (HCV): положительные антитела к гепатиту C. Если результат на антитела к гепатиту C положительный, пациенту потребуется отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) гепатита C до начала лечения. Пациенты с положительной РНК гепатита C будут исключены.
• Известная активная инфекция цитомегаловируса (CMV). Неизвестный или отрицательный статус допускается.
• Беременность или планы забеременеть во время исследования или в течение 1 месяца после последней дозы исследуемого лечения.
• Лактация или планы кормить грудью во время исследования или в течение 1 недели после последней дозы исследуемого лечения.
• Клинически значимый активный синдром мальабсорбции или другое состояние, вероятно влияющее на желудочно-кишечное (ЖК) всасывание исследуемого препарата.
• Признаки другого клинически значимого неконтролируемого состояния(ий), включая, но не ограничиваясь, неконтролируемую системную бактериальную, вирусную, грибковую или паразитарную инфекцию (за исключением грибковой инфекции ногтей), или другой клинически значимый активный болезненный процесс, который, по мнению исследователя и медицинского монитора, может представлять риск для участия пациента. Скрининг на хронические состояния не требуется.
• Активная неконтролируемая аутоиммунная цитопения (например, аутоиммунная гемолитическая анемия [АИГА], идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура [ИТП]), для которой была введена новая терапия или существующая терапия была усилена в течение 4 недель до включения в исследование для поддержания адекватных показателей крови.
• Активное второе злокачественное новообразование, если не в ремиссии и с ожидаемой продолжительностью жизни > 2 лет.
• Пациенты, требующие терапевтической антикоагуляции варфарином или другим антагонистом витамина K.
• Вакцинация живой вакциной в течение 28 дней до начала лечения

• Другие исключения

  • Известная гиперчувствительность к любому из эксципиентов Пиртобрутиниба или к любым предполагаемым исследуемым препаратам.
  • Участники, которым требуется постоянное применение или которые получали умеренный или сильный индуктор CYP3A, умеренный или сильный ингибитор CYP3A, ингибитор P-gp в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата