Um Estudo de Pirtobrutinib, Venetoclax e Rituximab em Pessoas com Macroglobulinemia de Waldenström (MW)/Linfoma Linfoplasmocítico (LLP)

Critérios de Inclusão:

• Idade superior ou igual a 18 anos
• WM/LPL histologicamente confirmado e sem tratamento prévio
• Os doentes devem ter doença mensurável conforme definido por pelo menos um gânglio linfático ≥1,5 cm e/ou níveis de IgM > 0,5 g/dl quantificados através de densitometria no eletroforese de proteínas séricas (SPEP) ou nefelometria quantitativa.
• Os participantes devem ter pelo menos um dos critérios estabelecidos para necessitar de terapia para WM, incluindo anemia, trombocitopenia, neuropatia relacionada com WM, hiperviscosidade sintomática ou níveis de viscosidade sérica superiores a 4,0 centipoises, glomerulonefrite ou doença renal associada a WM, doença volumosa ou sintomas constitucionais
• Estado de performance ECOG ≤2
• Contagem de plaquetas ≥ 50.000 células/mm³, independente de transfusões nos 7 dias anteriores à avaliação de rastreio
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL, exceto se devido a envolvimento da doença, caso em que ≥ 7 g/dL, independente de transfusões nos 7 dias anteriores à avaliação de rastreio
• Contagem absoluta de neutrófilos >1000 células/mcL, independente de suporte com fatores de crescimento nos 7 dias anteriores à avaliação de rastreio
• Bilirrubina total < 1,5 x o limite superior normal institucional. Em doentes com doença de Gilbert será permitida bilirrubina total até 3x ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 x limite superior normal institucional, exceto se a elevação for causada por envolvimento hepático com WM, caso em que AST e ALT podem ser ≤ 5 x ULN
• Creatinina dentro dos limites normais institucionais OU depuração de creatinina >40 mL/min para doentes com níveis de creatinina acima do normal institucional (por estimativa de Cockcroft-Gault ou medições de depuração de creatinina de 12-24h)
• Coagulação adequada, definida como tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial (PTT) e protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) não superior a 1,5 x ULN
• Capacidade de compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado escrito.
• O doente deve ser capaz de engolir comprimidos
• Doentes com positividade sérica de anticorpo de superfície da Hepatite B devido a imunização prévia, bem como aqueles com positividade de anticorpo do núcleo da Hepatite B com PCR negativo em terapia antiviral serão elegíveis.
• Disposição dos participantes com potencial reprodutivo e seus parceiros para observar métodos contracetivos altamente eficazes durante a duração do tratamento e durante 1 ano após a última dose do tratamento do estudo

Critérios de Exclusão:

• Terapia Prévia/Concomitante: Os participantes não devem ter tido terapia sistémica prévia.

• Condições Médicas

  • Cirurgia maior dentro de 4 semanas antes do início do tratamento
  • História de diátese hemorrágica
  • Doentes que experienciaram um evento hemorrágico maior ou arritmia de grau ≥ 3 em tratamento prévio com um inibidor de BTK.
  • NOTA: Hemorragia maior é definida como hemorragia tendo uma ou mais das seguintes características: hemorragia potencialmente fatal com sinais ou sintomas de compromisso hemodinâmico; hemorragia associada com uma diminuição no nível de hemoglobina de pelo menos 2g por decilitro; ou hemorragia numa área ou órgão crítico (ex., hemorragia retroperitoneal, intra-articular, pericárdica, epidural ou intracraniana ou hemorragia intramuscular com síndrome compartimental)
  • História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses do início do tratamento
  • História de transplante de células estaminais alogénico ou autólogo (SCT) ou terapia com células T modificadas com recetor de antigénio quimérico (CAR-T) dentro de 60 dias do início do tratamento ou presença de qualquer um dos seguintes, independentemente do tempo prévio de SCT e/ou terapia CAR-T:
  • doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa;
  • citopenia de recuperação incompleta da contagem de células sanguíneas pós-transplante;
  • necessidade de terapia anti-citocina para toxicidade da terapia CAR-T; sintomas residuais de neurotoxicidade > Grau 1 da terapia CAR-T;
  • terapia imunossupressora contínua (> 20 mg de prednisona ou equivalente diário).

• Doença cardiovascular significativa definida como:

  • angina instável ou síndrome coronária aguda nos últimos 2 meses antes do início do tratamento
  • história de enfarte do miocárdio dentro de 3 meses antes do início do tratamento ou
  • LVEF documentado por qualquer método de ≤ 40% nos 12 meses anteriores ao início do tratamento
  • ≥ Grau 3 no sistema de classificação funcional NYHA de insuficiência cardíaca
  • Arritmias não controladas ou sintomáticas

• Prolongação do intervalo QT corrigido para frequência cardíaca (QTcF) > 470 msec. QTcF é calculado usando a Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).

  • A correção de suspeita de prolongamento de QTcF induzido por fármacos pode ser tentada a critério do investigador e apenas se clinicamente seguro fazê-lo com descontinuação do fármaco ofensivo ou mudança para outro fármaco não conhecido por estar associado com prolongamento de QTcF.
  • Correção para bloco de ramo (BBB) subjacente permitida. Nota: Doentes com pacemakers são elegíveis se não tiverem história de desmaio ou arritmias clinicamente relevantes enquanto usam o pacemaker
• Doentes que testaram positivo para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) são excluídos devido ao risco de infeções oportunistas com ambos HIV e inibidores de BTK. Para doentes com estado de HIV desconhecido, o teste de HIV será realizado no Rastreio e o resultado deve ser negativo para inscrição.

• Infeção ativa conhecida por vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) com base nos critérios abaixo:

  • Vírus da hepatite B (HBV):
  • Doentes com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo são excluídos.
  • Doentes com anticorpo do núcleo da hepatite B (anti-HBc) positivo e HBsAg negativo requerem uma avaliação negativa de reação em cadeia da polimerase (PCR) da hepatite B antes do início do tratamento.
  • Doentes que são HBV DNA PCR positivos serão excluídos.
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo da hepatite C positivo. Se resultado positivo de anticorpo da hepatite C, o doente precisará ter um resultado negativo para ácido ribonucleico (RNA) da hepatite C antes do início do tratamento. Doentes que são hepatite C RNA positivos serão excluídos.
• Infeção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV). Estado desconhecido ou negativo são elegíveis.
• Gravidez ou planos de engravidar durante o estudo ou dentro de 1 mês após a última dose do tratamento do estudo.
• Lactação ou planos de amamentar durante o estudo ou dentro de 1 semana após a última dose do tratamento do estudo.
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição provável de afetar a absorção gastrointestinal (GI) do fármaco do estudo.
• Evidência de outra(s) condição(ões) não controladas clinicamente significativas incluindo, mas não limitado a, infeção sistémica bacteriana, viral, fúngica ou parasitária não controlada (exceto para infeção fúngica das unhas), ou outro processo de doença ativo clinicamente significativo que na opinião do investigador e monitor médico possa representar um risco para a participação do doente. Rastreio para condições crónicas não é necessário.
• Citopenia autoimune não controlada ativa (ex., anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [ITP]) para a qual nova terapia foi introduzida ou terapia existente foi escalada dentro das 4 semanas anteriores à inscrição no estudo para manter contagens sanguíneas adequadas.
• Segunda malignidade ativa exceto se em remissão e com esperança de vida > 2 anos.
• Doentes que requerem anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K.
• Vacinação com vacina viva dentro de 28 dias antes do início do tratamento

• Outras Exclusões

  • Ter uma hipersensibilidade conhecida a qualquer dos excipientes de Pirtobrutinib ou a qualquer medicamento do estudo pretendido.
  • Participantes que requerem uso contínuo ou receberam um indutor de CYP3A moderado ou forte, inibidor de CYP3A moderado ou forte, inibidor de P-gp dentro de 7 dias antes da primeira dose do fármaco do estudo