Uno studio su Pirtobrutinib, Venetoclax e Rituximab in persone con Macroglobulinemia di Waldenström (WM)/Linfoma linfoplasmocitico (LPL)

Criteri di inclusione:

• Età maggiore o uguale a 18 anni
• WM/LPL istologicamente confermato e naive al trattamento
• I pazienti devono presentare malattia misurabile definita da almeno un linfonodo ≥1,5 cm e/o livelli di IgM > 0,5 g/dl quantificati mediante densitometria sull'elettroforesi proteica sierica (SPEP) o nefelometria quantitativa
• I partecipanti devono presentare almeno uno dei criteri stabiliti per richiedere terapia per la WM, inclusi anemia, trombocitopenia, neuropatia correlata alla WM, iperviscosità sintomatica o livelli di viscosità sierica superiori a 4,0 centipoise, glomerulonefrite o malattia renale associata a WM, malattia voluminosa o sintomi costituzionali
• Stato di performance ECOG ≤2
• Conta piastrinica ≥ 50.000 cellule/mm³, indipendentemente da trasfusioni entro 7 giorni dalla valutazione di screening
• Emoglobina ≥ 8 g/dL, a meno che non sia dovuta a coinvolgimento della malattia nel qual caso ≥ 7 g/dL, indipendentemente da trasfusioni entro 7 giorni dalla valutazione di screening
• Conta dei neutrofili assoluta >1000 cellule/mcL, indipendentemente dal supporto con fattori di crescita entro 7 giorni dalla valutazione di screening
• Bilirubina totale < 1,5 volte i limiti normali superiori dell'istituto. Nei pazienti con malattia di Gilbert sarà consentita una bilirubina totale fino a 3 volte il ULN
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 volte il limite superiore normale dell'istituto, a meno che l'elevazione non sia causata da coinvolgimento epatico con WM nel qual caso AST e ALT possono essere ≤ 5 volte ULN
• Creatinina entro i limiti normali dell'istituto OPPURE Clearanza della creatinina >40 mL/min per pazienti con livelli di creatinina superiori al normale istituzionale (secondo stima Cockcroft-Gault o misurazioni della clearance della creatinina 12-24h)
• Coagulazione adeguata, definita come tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale (PTT) e protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) non superiore a 1,5 volte ULN
• Capacità di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto
• Il paziente deve essere in grado di deglutire le compresse
• I pazienti con sieropositività per l'anticorpo di superficie dell'epatite B dovuta a precedente immunizzazione, così come quelli con positività per l'anticorpo dell'epatite B core con PCR negativa in terapia antivirale, saranno eleggibili
• Disponibilità dei partecipanti in età riproduttiva e dei loro partner a osservare metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata del trattamento e per 1 anno dopo l'ultima dose del trattamento in studio

Criteri di esclusione:

• Terapia precedente/concomitante: I partecipanti non devono aver avuto precedente terapia sistemica

• Condizioni mediche

  • Chirurgia maggiore entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento
  • Storia di diatesi emorragica
  • Pazienti che hanno sperimentato un evento emorragico maggiore o aritmia di grado ≥ 3 durante precedente trattamento con un inibitore BTK
  • NOTA: L'emorragia maggiore è definita come emorragia con una o più delle seguenti caratteristiche: emorragia potenzialmente letale con segni o sintomi di compromissione emodinamica; emorragia associata a una diminuzione del livello di emoglobina di almeno 2 g per decilitro; o emorragia in un'area o organo critico (es. emorragia retroperitoneale, intraarticolare, pericardica, epidurale, intracranica o emorragia intramuscolare con sindrome compartimentale)
  • Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi dall'inizio del trattamento
  • Storia di trapianto di cellule staminali allogenico o autologo (SCT) o terapia con cellule T modificate con recettore dell'antigene chimerico (CAR-T) entro 60 giorni dall'inizio del trattamento o presenza di uno dei seguenti, indipendentemente dal momento del precedente SCT e/o terapia CAR-T:
  • malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) attiva;
  • citopenia da recupero incompleto della conta cellulare ematica post-trapianto;
  • necessità di terapia anti-citochinica per tossicità da terapia CAR-T; sintomi residui di neurotossicità > Grado 1 da terapia CAR-T;
  • terapia immunosoppressiva in corso (> 20 mg di prednisone o equivalente giornaliero)

• Malattia cardiovascolare significativa definita come:

  • angina instabile o sindrome coronarica acuta nei 2 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • storia di infarto miocardico entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento o
  • FEVS documentata con qualsiasi metodo di ≤ 40% nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento
  • ≥ Grado 3 secondo il sistema di classificazione funzionale NYHA per l'insufficienza cardiaca
  • Aritmie non controllate o sintomatiche

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTcF) > 470 msec. QTcF è calcolato usando la Formula di Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33)

  • La correzione di un sospetto prolungamento QTcF indotto da farmaci può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato a prolungamento QTcF
  • È consentita la correzione per blocco di branca sottostante (BBB). Nota: I pazienti con pacemaker sono eleggibili se non hanno storia di svenimenti o aritmie clinicamente rilevanti durante l'uso del pacemaker
• I pazienti risultati positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono esclusi a causa del rischio di infezioni opportunistiche sia con HIV che con inibitori BTK. Per pazienti con stato HIV sconosciuto, il test HIV sarà eseguito allo Screening e il risultato deve essere negativo per l'arruolamento

• Infezione nota attiva da virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) basata sui criteri seguenti:

  • Virus dell'epatite B (HBV):
  • I pazienti con antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo sono esclusi
  • I pazienti con anticorpo dell'epatite B core (anti-HBc) positivo e HBsAg negativo richiedono una valutazione PCR dell'epatite B negativa prima dell'inizio del trattamento
  • I pazienti con PCR DNA HBV positiva saranno esclusi
  • Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo dell'epatite C positivo. Se risultato positivo per anticorpo dell'epatite C, il paziente dovrà avere un risultato negativo per acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima dell'inizio del trattamento. I pazienti con RNA dell'epatite C positivo saranno esclusi
• Infezione nota attiva da citomegalovirus (CMV). Status sconosciuto o negativo sono eleggibili
• Gravidanza o piano di gravidanza durante lo studio o entro 1 mese dall'ultima dose del trattamento in studio
• Allattamento o piano di allattamento durante lo studio o entro 1 settimana dall'ultima dose del trattamento in studio
• Sindrome da malassorbimento attiva clinicamente significativa o altra condizione probabile che influenzi l'assorbimento gastrointestinale (GI) del farmaco in studio
• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse ma non limitate a, infezione sistemica batterica, virale, fungina o parassitaria non controllata (eccetto per infezione fungina delle unghie), o altro processo di malattia attivo clinicamente significativo che, secondo l'opinione dello sperimentatore e del monitor medico, può rappresentare un rischio per la partecipazione del paziente. Non è richiesto lo screening per condizioni croniche
• Citopenia autoimmune non controllata attiva (es. anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP]) per la quale è stata introdotta una nuova terapia o è stata intensificata una terapia esistente entro le 4 settimane precedenti l'arruolamento nello studio per mantenere adeguati livelli ematici
• Seconda malignità attiva a meno che non sia in remissione e con aspettativa di vita > 2 anni
• Pazienti che richiedono anticoagulazione terapeutica con warfarin o un altro antagonista della vitamina K
• Vaccinazione con vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento

• Altre esclusioni

  • Avere una nota ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti di Pirtobrutinib o a qualsiasi farmaco previsto dallo studio
  • Partecipanti che richiedono uso continuo o hanno ricevuto un induttore CYP3A moderato o forte, inibitore CYP3A moderato o forte, inibitore P-gp entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio