Un estudio de Pirtobrutinib, Venetoclax y Rituximab en personas con Macroglobulinemia de Waldenström (MW)/Linfoma linfoplasmocítico (LLP)

Criterios de inclusión:

• Edad mayor o igual a 18 años
• WM/LPL confirmado histológicamente y sin tratamiento previo
• Los pacientes deben tener enfermedad medible definida por al menos un ganglio linfático ≥1,5 cm y/o niveles de IgM > 0,5 g/dl cuantificados mediante densitometría en electroforesis de proteínas séricas (SPEP) o nefelometría cuantitativa.
• Los participantes deben tener al menos uno de los criterios establecidos para requerir terapia para WM, incluyendo anemia, trombocitopenia, neuropatía relacionada con WM, hiperviscosidad sintomática o niveles de viscosidad sérica superiores a 4,0 centipoises, glomerulonefritis o enfermedad renal asociada a WM, enfermedad voluminosa o síntomas constitucionales
• Estado de rendimiento ECOG ≤2
• Recuento de plaquetas ≥ 50.000 células/mm³, independiente de transfusiones dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL, a menos que sea por afectación de la enfermedad en cuyo caso ≥ 7 g/dL, independiente de transfusiones dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado
• Recuento absoluto de neutrófilos >1000 células/mcL, independiente de soporte con factores de crecimiento dentro de los 7 días previos a la evaluación de cribado
• Bilirrubina total < 1,5 veces el límite superior normal institucional. En pacientes con enfermedad de Gilbert se permitirá bilirrubina total hasta 3 veces el LSN
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 3 veces el límite superior normal institucional a menos que la elevación sea causada por afectación hepática con WM, en cuyo caso AST y ALT pueden ser ≤ 5 veces LSN
• Creatinina dentro de los límites normales institucionales O Aclaramiento de creatinina >40 mL/min para pacientes con niveles de creatinina por encima del normal institucional (por estimación de Cockcroft-Gault o mediciones de aclaramiento de creatinina de 12-24h)
• Coagulación adecuada, definida como tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) y tiempo de protrombina (TP) o índice internacional normalizado (INR) no mayor de 1,5 veces el LSN
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado escrito.
• El paciente debe poder tragar pastillas
• Serán elegibles los pacientes con positividad sérica de anticuerpo de superficie de Hepatitis B debido a inmunización previa, así como aquellos con positividad de anticuerpo contra el core de Hepatitis B con PCR negativa en terapia antiviral.
• Disposición de los participantes con potencial reproductivo y sus parejas a observar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante la duración del tratamiento y durante 1 año después de la última dosis del tratamiento del estudio

Criterios de exclusión:

• Terapia previa/concomitante: Los participantes no deben haber recibido terapia sistémica previa.

• Condiciones médicas

  • Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento
  • Antecedentes de diátesis hemorrágica
  • Pacientes que experimentaron un evento hemorrágico mayor o arritmia de grado ≥ 3 en tratamiento previo con un inhibidor de BTK.
  • NOTA: El sangrado mayor se define como un sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución en el nivel de hemoglobina de al menos 2 g por decilitro; o sangrado en un área u órgano crítico (por ejemplo, sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental)
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento
  • Antecedentes de trasplante de células madre alogénico o autólogo (TCM) o terapia con células T modificadas con receptor de antígeno quimérico (CAR-T) dentro de los 60 días previos al inicio del tratamiento o presencia de cualquiera de los siguientes, independientemente del momento del TCM y/o terapia CAR-T previa:
  • enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa;
  • citopenia por recuperación incompleta del recuento de células sanguíneas postrasplante;
  • necesidad de terapia anticitocina por toxicidad de la terapia CAR-T; síntomas residuales de neurotoxicidad > Grado 1 por terapia CAR-T;
  • terapia inmunosupresora en curso (> 20 mg de prednisona o equivalente diario).

• Enfermedad cardiovascular significativa definida como:

  • angina inestable o síndrome coronario agudo dentro de los 2 meses previos al inicio del tratamiento
  • antecedentes de infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos al inicio del tratamiento o
  • FEVI documentada por cualquier método de ≤ 40% en los 12 meses previos al inicio del tratamiento
  • ≥ Grado 3 en el sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca NYHA
  • Arritmias no controladas o sintomáticas

• Prolongación del intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca (QTcF) > 470 mseg. QTcF se calcula usando la Fórmula de Fridericia (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).

  • La corrección de la sospecha de prolongación de QTcF inducida por fármacos puede intentarse a discreción del investigador y solo si es clínicamente seguro hacerlo, ya sea discontinuando el fármaco ofensor o cambiando a otro fármaco no conocido por estar asociado con prolongación de QTcF.
  • Se permite la corrección por bloqueo de rama subyacente (BRS). Nota: Los pacientes con marcapasos son elegibles si no tienen antecedentes de desmayos o arritmias clínicamente relevantes mientras usan el marcapasos
• Los pacientes que han dado positivo por Virus de Inmunodeficiencia Humana (VIH) están excluidos debido al riesgo de infecciones oportunistas tanto con VIH como con inhibidores de BTK. Para pacientes con estado de VIH desconocido, se realizará prueba de VIH durante el Cribado y el resultado debe ser negativo para la inscripción.

• Infección conocida activa por virus de hepatitis B (VHB) o virus de hepatitis C (VHC) basada en los criterios siguientes:

  • Virus de hepatitis B (VHB):
  • Se excluyen pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo.
  • Los pacientes con anticuerpo contra el core de hepatitis B (anti-HBc) positivo y HBsAg negativo requieren una evaluación de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de hepatitis B negativa antes del inicio del tratamiento.
  • Se excluirán los pacientes que sean positivos por PCR de ADN de VHB.
  • Virus de hepatitis C (VHC): anticuerpo de hepatitis C positivo. Si el resultado de anticuerpo de hepatitis C es positivo, el paciente necesitará tener un resultado negativo para ácido ribonucleico (ARN) de hepatitis C antes del inicio del tratamiento. Se excluirán los pacientes que sean positivos por ARN de hepatitis C.
• Infección conocida activa por citomegalovirus (CMV). Estado desconocido o negativo son elegibles.
• Embarazo o plan de quedar embarazada durante el estudio o dentro de 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Lactancia o plan de amamantar durante el estudio o dentro de 1 semana después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Síndrome de malabsorción activo clínicamente significativo u otra condición probable que afecte la absorción gastrointestinal (GI) del fármaco del estudio.
• Evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) incluyendo pero no limitado a, infección sistémica bacteriana, viral, fúngica o parasitaria no controlada (excepto infección fúngica de uñas), u otro proceso de enfermedad activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador y monitor médico, pueda representar un riesgo para la participación del paciente. No se requiere cribado para condiciones crónicas.
• Citopenia autoinmune no controlada activa (por ejemplo, anemia hemolítica autoinmune [AHAI], púrpura trombocitopénica idiopática [PTI]) para la cual se introdujo nueva terapia o se escaló terapia existente dentro de las 4 semanas previas a la inscripción en el estudio para mantener recuentos sanguíneos adecuados.
• Segunda malignidad activa a menos que esté en remisión y con esperanza de vida > 2 años.
• Pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de vitamina K.
• Vacunación con vacuna viva dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento

• Otras exclusiones

  • Tener hipersensibilidad conocida a cualquiera de los excipientes de Pirtobrutinib o a cualquier medicamento previsto del estudio.
  • Participantes que requieren uso continuo o recibieron un inductor CYP3A moderado o fuerte, inhibidor CYP3A moderado o fuerte, inhibidor de P-gp dentro de los 7 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio