Étude du pirtobrutinib, du vénétoclax et du rituximab chez des personnes atteintes de macroglobulinémie de Waldenström (MW)/lymphome lymphoplasmocytaire (LLP)

Critères d'inclusion :

• Âge supérieur ou égal à 18 ans
• WM/LPL histologiquement confirmé et naïf de traitement
• Les patients doivent présenter une maladie mesurable définie par au moins un ganglion lymphatique ≥1,5 cm et/ou des taux d'IgM > 0,5 g/dl quantifiés par densitométrie sur l'électrophorèse des protéines sériques (EPS) ou par néphélométrie quantitative.
• Les participants doivent présenter au moins l'un des critères établis nécessitant un traitement pour la WM, incluant l'anémie, la thrombocytopénie, la neuropathie liée à la WM, l'hyperviscosité symptomatique ou des taux de viscosité sérique supérieurs à 4,0 centipoises, la glomérulonéphrite ou la maladie rénale associée à la WM, la maladie volumineuse, ou les symptômes constitutionnels
• État général ECOG ≤2
• Numération plaquettaire ≥ 50 000 cellules/mm³, indépendante des transfusions dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL, sauf si due à l'atteinte de la maladie auquel cas ≥ 7 g/dL, indépendante des transfusions dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage
• Numération des neutrophiles absolus >1000 cellules/µL, indépendante du soutien par facteurs de croissance dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage
• Bilirubine totale < 1,5 fois les limites normales supérieures de l'institution. Chez les patients atteints de la maladie de Gilbert, une bilirubine totale jusqu'à 3 fois la LSN sera autorisée
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 fois la limite supérieure normale de l'institution, sauf si l'élévation est causée par une atteinte hépatique par la WM auquel cas l'AST et l'ALT peuvent être ≤ 5 fois la LSN
• Créatinine dans les limites normales de l'institution OU Clairance de la créatinine >40 mL/min pour les patients ayant des taux de créatinine supérieurs à la normale institutionnelle (par estimation de Cockcroft-Gault ou mesures de clairance de la créatinine sur 12-24h)
• Coagulation adéquate, définie comme un temps de céphaline activé (TCA) ou temps de thromboplastine partielle (TTP) et prothrombine (TP) ou rapport international normalisé (INR) ne dépassant pas 1,5 fois la LSN
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Le patient doit être capable d'avaler des comprimés
• Les patients avec une séropositivité pour l'anticorps de surface de l'hépatite B due à une immunisation antérieure, ainsi que ceux avec une séropositivité pour l'anticorps de l'hépatite B core avec PCR négative sous traitement antiviral seront éligibles.
• Volonté des participants en âge de procréer et de leurs partenaires d'observer des méthodes de contraception hautement efficaces pendant la durée du traitement et pendant 1 an après la dernière dose du traitement de l'étude

Critères d'exclusion :

• Traitement antérieur/concomitant : Les participants ne doivent pas avoir eu de traitement systémique antérieur.

• Affections médicales

  • Chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement
  • Antécédents de diathèse hémorragique
  • Patients ayant présenté un événement hémorragique majeur ou une arythmie de grade ≥ 3 lors d'un traitement antérieur par un inhibiteur de BTK.
  • NOTE : Une hémorragie majeure est définie comme une hémorragie présentant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : saignement potentiellement mortel avec signes ou symptômes de compromission hémodynamique ; saignement associé à une diminution du taux d'hémoglobine d'au moins 2 g par décilitre ; ou saignement dans une zone ou un organe critique (par exemple, saignement rétropéritonéal, intra-articulaire, péricardique, épidural, ou intracrânien ou saignement intramusculaire avec syndrome de compartiment)
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant le début du traitement
  • Antécédents de greffe de cellules souches allogénique ou autologue (GCS) ou de thérapie par cellules T modifiées par récepteur antigénique chimérique (CAR-T) dans les 60 jours précédant le début du traitement ou présence de l'un des éléments suivants, indépendamment du moment de la GCS et/ou de la thérapie CAR-T :
  • maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) active ;
  • cytopénie due à une récupération incomplète de la numération globulaire post-greffe ;
  • besoin d'une thérapie anti-cytokine pour la toxicité de la thérapie CAR-T ; symptômes résiduels de neurotoxicité > Grade 1 de la thérapie CAR-T ;
  • traitement immunosuppresseur en cours (> 20 mg de prednisone ou équivalent quotidien).

• Maladie cardiovasculaire significative définie comme :

  • angor instable ou syndrome coronarien aigu dans les 2 mois précédant le début du traitement
  • antécédents d'infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant le début du traitement ou
  • fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée par toute méthode ≤ 40 % dans les 12 mois précédant le début du traitement
  • ≥ Grade 3 selon le système de classification fonctionnelle NYHA de l'insuffisance cardiaque
  • Arythmies non contrôlées ou symptomatiques

• Prolongation de l'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec. QTcF est calculé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) : QTcF = QT/(RR0,33).

  • La correction d'une prolongation suspectée de QTcF induite par un médicament peut être tentée à la discrétion de l'investigateur et seulement si cela est cliniquement sûr, soit en arrêtant le médicament en cause, soit en passant à un autre médicament non connu pour être associé à une prolongation de QTcF.
  • Correction pour un bloc de branche sous-jacent (BBB) autorisée. Note : Les patients avec stimulateurs cardiaques sont éligibles s'ils n'ont pas d'antécédents d'évanouissement ou d'arythmies cliniquement pertinentes lors de l'utilisation du stimulateur
• Les patients ayant un test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont exclus en raison du risque d'infections opportunistes avec à la fois le VIH et les inhibiteurs de BTK. Pour les patients dont le statut VIH est inconnu, un test VIH sera effectué lors du dépistage et le résultat doit être négatif pour l'inclusion.

• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) basée sur les critères ci-dessous :

  • Virus de l'hépatite B (VHB) :
  • Les patients avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif sont exclus.
  • Les patients avec un anticorps anti-core de l'hépatite B (anti-HBc) positif et HBsAg négatif nécessitent une évaluation PCR de l'hépatite B négative avant le début du traitement.
  • Les patients positifs pour l'ADN du VHB par PCR seront exclus.
  • Virus de l'hépatite C (VHC) : anticorps de l'hépatite C positif. Si le résultat de l'anticorps de l'hépatite C est positif, le patient devra avoir un résultat négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) de l'hépatite C avant le début du traitement. Les patients positifs pour l'ARN de l'hépatite C seront exclus.
• Infection active connue par le cytomégalovirus (CMV). Les statuts inconnus ou négatifs sont éligibles.
• Grossesse ou projet de grossesse pendant l'étude ou dans le mois suivant la dernière dose du traitement de l'étude.
• Allaitement ou projet d'allaiter pendant l'étude ou dans la semaine suivant la dernière dose du traitement de l'étude.
• Syndrome de malabsorption active cliniquement significatif ou autre état susceptible d'affecter l'absorption gastro-intestinale (GI) du médicament de l'étude.
• Preuve d'autres affections non contrôlées cliniquement significatives, y compris mais sans s'y limiter, une infection systémique bactérienne, virale, fongique ou parasitaire non contrôlée (sauf pour l'infection fongique des ongles), ou tout autre processus pathologique actif cliniquement significatif qui, de l'avis de l'investigateur et du moniteur médical, peut présenter un risque pour la participation du patient. Le dépistage des affections chroniques n'est pas requis.
• Cytopénie auto-immune non contrôlée active (par exemple, anémie hémolytique auto-immune [AHA], purpura thrombopénique idiopathique [PTI]) pour laquelle une nouvelle thérapie a été introduite ou une thérapie existante a été intensifiée dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude pour maintenir des numérations sanguines adéquates.
• Deuxième malignité active, sauf si en rémission et avec une espérance de vie > 2 ans.
• Patients nécessitant une anticoagulation thérapeutique par warfarine ou un autre antagoniste de la vitamine K.
• Vaccination avec un vaccin vivant dans les 28 jours précédant le début du traitement

• Autres exclusions

  • Avoir une hypersensibilité connue à l'un des excipients du Pirtobrutinib ou à l'un des médicaments prévus dans l'étude.
  • Participants nécessitant une utilisation continue ou ayant reçu un inducteur modéré ou fort du CYP3A, un inhibiteur modéré ou fort du CYP3A, un inhibiteur de la P-gp dans les 7 jours précédant la première dose du médicament de l'étude