Badanie pirtobrutynibu, wenetoklaksu i rytuksymabu u osób z makroglobulinemią Waldenströma (WM)/chłoniakiem limfoplazmocytowym (LPL)

Kryteria włączenia:

• Wiek większy lub równy 18 lat
• Histologicznie potwierdzona, nienauczona leczeniem WM/LPL
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną jako co najmniej jeden węzeł chłonny ≥1,5 cm i/lub poziom IgM > 0,5 g/dl określony za pomocą densytometrii w elektroforezie białek surowicy (SPEP) lub ilościowej nefelometrii.
• Uczestnicy muszą mieć co najmniej jedno z ustalonych kryteriów wymagających leczenia WM, w tym niedokrwistość, małopłytkowość, neuropatię związaną z WM, objawową hiperwiskozę lub poziom lepkości surowicy większy niż 4,0 centypuazów, kłębuszkowe zapalenie nerek lub chorobę nerek związaną z WM, masywną chorobę lub objawy ogólne
• Stan sprawności ECOG ≤2
• Liczba płytek krwi ≥ 50 000 komórek/mm³, niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl, chyba że z powodu zajęcia przez chorobę, w takim przypadku ≥ 7 g/dl, niezależnie od transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej
• Bezwzględna liczba neutrofilów >1000 komórek/μl, niezależnie od wsparcia czynnikami wzrostu w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej
• Całkowita bilirubina < 1,5 x górna granica normy instytucjonalnej. U pacjentów z chorobą Gilberta całkowita bilirubina do 3x ULN będzie dozwolona
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 x górna granica normy instytucjonalnej, chyba że podwyższenie jest spowodowane zajęciem wątroby przez WM, w takim przypadku AST i ALT mogą być ≤ 5 x ULN
• Kreatynina w granicach normy instytucjonalnej LUB klirens kreatynyny >40 ml/min dla pacjentów z poziomem kreatyniny powyżej normy instytucjonalnej (szacowany metodą Cockcrofta-Gaulta lub pomiarami klirensu kreatynyny 12-24h)
• Prawidłowa krzepliwość, zdefiniowana jako czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny (PTT) i protrombiny (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 x ULN
• Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
• Pacjent musi być w stanie połykać tabletki
• Pacjenci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B w surowicy z powodu wcześniejszego szczepienia, a także ci z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B z ujemnym PCR w trakcie leczenia przeciwwirusowego będą kwalifikowani.
• Gotowość uczestników w wieku rozrodczym i ich partnerów do stosowania wysoce skutecznych metod antykoncepcji przez czas trwania leczenia i przez 1 rok po podaniu ostatniej dawki leczenia badawczego

Kryteria wykluczenia:

• Poprzednia/towarzysząca terapia: Uczestnicy nie mogli mieć wcześniejszego leczenia systemowego.

• Stany medyczne

  • Duży zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia
  • Wywiad skazy krwotocznej
  • Pacjenci, u których wystąpiło poważne krwawienie lub arytmia stopnia ≥ 3 podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BTK.
  • UWAGA: Poważne krwawienie definiuje się jako krwawienie mające jedną lub więcej z następujących cech: potencjalnie zagrażające życiu krwawienie z objawami lub oznakami zaburzeń hemodynamicznych; krwawienie związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g na decylitr; lub krwawienie w obszarze krytycznym lub narządzie (np. krwawienie zaotrzewnowe, dostawowe, osierdziowe, nadtwardówkowe lub śródczaszkowe lub krwawienie śródmięśniowe z zespołem ciasnoty przedziałów powięziowych)
  • Wywiad udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia
  • Wywiad allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub terapii chimerycznym receptorem antygenowym modyfikowanych komórek T (CAR-T) w ciągu 60 dni od rozpoczęcia leczenia lub obecność któregokolwiek z poniższych, niezależnie od czasu wcześniejszego SCT i/lub terapii CAR-T:
  • aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD);
  • cytopenia z niepełnego odzysku liczby krwinek po przeszczepie;
  • konieczność terapii przeciwcytokinowej z powodu toksyczności terapii CAR-T; resztkowe objawy neurotoksyczności > stopnia 1 z terapii CAR-T;
  • trwająca terapia immunosupresyjna (> 20 mg prednizonu lub równoważna dawka dzienna).

• Znaczna choroba sercowo-naczyniowa zdefiniowana jako:

  • niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • wywiad zawału mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lub
  • udokumentowana LVEF dowolną metodą ≤ 40% w ciągu 12 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
  • ≥ Stopień 3 w funkcjonalnym systemie klasyfikacji NYHA niewydolności serca
  • Niekontrolowane lub objawowe arytmie

• Wydłużenie skorygowanego o częstość rytmu serca odstępu QT (QTcF) > 470 ms. QTcF jest obliczany przy użyciu wzoru Fridericii (QTcF): QTcF = QT/(RR0,33).

  • Korektę podejrzanego wywołanego lekiem wydłużenia QTcF można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, poprzez odstawienie podejrzanego leku lub zmianę na inny lek, o którym nie wiadomo, że jest związany z wydłużeniem QTcF.
  • Korekta z powodu podstawowego bloku odnogi pęczka Hisa (BBB) jest dozwolona. Uwaga: Pacjenci z rozrusznikami serca są kwalifikowani, jeśli nie mają wywiadu omdleń lub klinicznie istotnych arytmii podczas używania rozrusznika
• Pacjenci, u których wynik testu na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV) był dodatni, są wykluczeni z powodu ryzyka infekcji oportunistycznych zarówno z HIV, jak i inhibitorami BTK. Dla pacjentów z nieznanym statusem HIV, test na HIV zostanie wykonany podczas badań przesiewowych, a wynik musi być ujemny do włączenia.

• Znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) na podstawie poniższych kryteriów:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV):
  • Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni.
  • Pacjenci z dodatnim przeciwciałem przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (anti-HBc) i ujemnym HBsAg wymagają ujemnej oceny PCR wirusa zapalenia wątroby typu B przed rozpoczęciem leczenia.
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem HBV DNA PCR będą wykluczeni.
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C. Jeśli wynik przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C jest dodatni, pacjent będzie musiał mieć ujemny wynik dla kwasu rybonukleinowego wirusa zapalenia wątroby typu C (RNA) przed rozpoczęciem leczenia. Pacjenci z dodatnim wynikiem RNA wirusa zapalenia wątroby typu C będą wykluczeni.
• Znana aktywna infekcja wirusem cytomegalii (CMV). Nieznany lub ujemny status są kwalifikujące.
• Ciaża lub planowanie ciąży w trakcie badania lub w ciągu 1 miesiąca od podania ostatniej dawki leczenia badawczego.
• Laktacja lub planowanie karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 1 tygodnia od podania ostatniej dawki leczenia badawczego.
• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan prawdopodobnie wpływający na wchłanianie żołądkowo-jelitowe (GI) leku badawczego.
• Dowód innych klinicznie istotnych niekontrolowanych stanów, w tym, ale nie tylko, niekontrolowanej układowej infekcji bakteryjnej, wirusowej, grzybiczej lub pasożytniczej (z wyjątkiem grzybicy paznokci), lub innego klinicznie istotnego aktywnego procesu chorobowego, który zdaniem badacza i monitora medycznego może stanowić ryzyko dla uczestnictwa pacjenta. Badanie przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie jest wymagane.
• Aktywna niekontrolowana autoimmunologiczna cytopenia (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP]), w przypadku której wprowadzono nową terapię lub zwiększono istniejącą terapię w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania w celu utrzymania odpowiedniej liczby krwinek.
• Aktywny drugi nowotwór złośliwy, chyba że w remisji i z przewidywaną długością życia > 2 lata.
• Pacjenci wymagający terapeutycznej antykoagulacji warfaryną lub innym antagonistą witaminy K.
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia

• Inne wykluczenia

  • Znana nadwrażliwość na jakikolwiek składnik pomocniczy Pirtobrutinibu lub na jakiekolwiek zamierzone leki badawcze.
  • Uczestnicy, którzy wymagają ciągłego stosowania lub otrzymali umiarkowany lub silny induktor CYP3A, umiarkowany lub silny inhibitor CYP3A, inhibitor P-gp w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego