Eine Studie zu Pirtobrutinib, Venetoclax und Rituximab bei Personen mit Morbus Waldenström (WM)/Lymphoplasmazytischem Lymphom (LPL)

Einschlusskriterien:

• Alter größer oder gleich 18 Jahre
• Histologisch bestätigte therapienaive WM/LPL
• Patienten müssen eine messbare Erkrankung haben, definiert durch mindestens einen Lymphknoten ≥1,5 cm und/oder IgM-Spiegel > 0,5 g/dl, quantifiziert mittels Densitometrie bei Serumeiweißelektrophorese (SPEP) oder quantitativer Nephelometrie.
• Teilnehmer müssen mindestens eines der etablierten Kriterien erfüllen, die eine Therapie für WM erfordern, einschließlich Anämie, Thrombozytopenie, WM-bedingter Neuropathie, symptomatischer Hyperviskosität oder Serumviskositätswerten über 4,0 Centipoise, WM-assoziierter Glomerulonephritis oder Nierenerkrankung, Bulky Disease oder konstitutioneller Symptome
• ECOG-Leistungsstatus ≤2
• Thrombozytenzahl ≥ 50.000 Zellen/mm³, unabhängig von Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Untersuchung
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl, es sei denn aufgrund von Krankheitsbeteiligung, in diesem Fall ≥ 7 g/dl, unabhängig von Transfusionen innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Untersuchung
• Absolute Neutrophilenzahl >1000 Zellen/µl, unabhängig von Wachstumsfaktorunterstützung innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Untersuchung
• Gesamtbilirubin < 1,5 x obere normale institutionelle Grenzwerte. Bei Patienten mit Morbus Gilbert wird Gesamtbilirubin bis zu 3x ULN zugelassen
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) < 3 x institutionelle obere Normgrenze, es sei denn, die Erhöhung wird durch Leberbeteiligung bei WM verursacht, in diesem Fall dürfen AST und ALT ≤ 5 x ULN sein
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER Kreatinin-Clearance >40 ml/min für Patienten mit Kreatininwerten über dem institutionellen Normalwert (durch Cockcroft-Gault-Schätzung oder 12-24h Kreatinin-Clearance-Messungen)
• Ausreichende Gerinnung, definiert als aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) und Prothrombinzeit (PT) oder International Normalized Ratio (INR) nicht größer als 1,5 x ULN
• Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu verstehen und zu unterschreiben
• Patient muss in der Lage sein, Tabletten zu schlucken
• Patienten mit Hepatitis B-Oberflächenantikörper-Seropositivität aufgrund früherer Immunisierung sowie solche mit Hepatitis B-Core-Antikörper-Positivität mit negativem PCR unter antiviraler Therapie sind teilnahmeberechtigt.
• Bereitschaft von Teilnehmern mit Fortpflanzungspotential und ihren Partnern, während der Behandlungsdauer und für 1 Jahr nach der letzten Dosis der Studienbehandlung hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden

Ausschlusskriterien:

• Vorherige/Begleitende Therapie: Teilnehmer dürfen keine vorherige systemische Therapie erhalten haben.

• Medizinische Zustände

  • Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Behandlungsbeginn
  • Anamnese einer Blutungsneigung
  • Patienten, die ein größeres Blutungsereignis oder Arrhythmie Grad ≥ 3 unter vorheriger Behandlung mit einem BTK-Inhibitor erlitten haben.
  • HINWEIS: Größere Blutung ist definiert als Blutung mit einem oder mehreren der folgenden Merkmale: potenziell lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen hämodynamischer Beeinträchtigung; Blutung verbunden mit einem Abfall des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g pro Deziliter; oder Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ (z.B. retroperitoneale, intraartikuläre, pericardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom)
  • Anamnese von Schlaganfall oder intrakranieller Blutung innerhalb von 6 Monaten vor Behandlungsbeginn
  • Anamnese von allogener oder autologer Stammzelltransplantation (SCT) oder CAR-T-Zelltherapie innerhalb von 60 Tagen vor Behandlungsbeginn oder Vorliegen eines der folgenden, unabhängig vom Zeitpunkt vorheriger SCT und/oder CAR-T-Therapie:
  • aktive graft-versus-host disease (GVHD);
  • Zytopenie durch unvollständige Blutbilderholung nach Transplantation;
  • Notwendigkeit von Antizytokintherapie wegen Toxizität der CAR-T-Therapie; residuals Neurotoxizitätssymptome > Grad 1 von CAR-T-Therapie;
  • laufende immunsuppressive Therapie (> 20 mg Prednison oder Äquivalent täglich).

• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung definiert als:

  • instabile Angina oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate vor Behandlungsbeginn
  • Anamnese von Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Behandlungsbeginn oder
  • dokumentierte LVEF durch beliebige Methode von ≤ 40% innerhalb der 12 Monate vor Behandlungsbeginn
  • ≥ Grad 3 NYHA funktionelle Klassifikation von Herzinsuffizienz
  • Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien

• Verlängerung der QT-Zeit herzfrequenzkorrigiert (QTcF) > 470 ms. QTcF wird mit Fridericias Formel berechnet: QTcF = QT/(RR0,33).

  • Korrektur einer vermuteten medikamenteninduzierten QTcF-Verlängerung kann nach Ermessen des Prüfarztes versucht werden und nur wenn klinisch sicher, entweder durch Absetzen des verursachenden Medikaments oder Wechsel zu einem anderen Medikament, das nicht mit QTcF-Verlängerung assoziiert ist.
  • Korrektur bei zugrundeliegendem Schenkelblock erlaubt. Hinweis: Patienten mit Schrittmachern sind teilnahmeberechtigt, wenn sie keine Synkopen oder klinisch relevanten Arrhythmien unter Schrittmachergebrauch haben
• Patienten, die positiv auf HIV getestet wurden, sind ausgeschlossen aufgrund des Risikos opportunistischer Infektionen mit sowohl HIV als auch BTK-Inhibitoren. Für Patienten mit unbekanntem HIV-Status wird HIV-Testung beim Screening durchgeführt und Ergebnis muss negativ für Einschluss sein.

• Bekannte aktive Hepatitis B-Virus (HBV) oder Hepatitis C-Virus (HCV) Infektion basierend auf folgenden Kriterien:

  • Hepatitis B-Virus (HBV):
  • Patienten mit positivem Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen.
  • Patienten mit positivem Hepatitis B-Core-Antikörper (anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen negative Hepatitis B-PCR vor Behandlungsbeginn.
  • Patienten mit positiver HBV-DNA-PCR sind ausgeschlossen.
  • Hepatitis C-Virus (HCV): positiver Hepatitis C-Antikörper. Bei positivem Hepatitis C-Antikörper-Ergebnis benötigt Patient negatives Ergebnis für Hepatitis C-RNA vor Behandlungsbeginn. Patienten mit positiver Hepatitis C-RNA sind ausgeschlossen.
• Bekannte aktive Zytomegalievirus (CMV) Infektion. Unbekannter oder negativer Status sind teilnahmeberechtigt.
• Schwangerschaft oder Planung während der Studie oder innerhalb von 1 Monat nach letzter Dosis Studienbehandlung schwanger zu werden.
• Stillzeit oder Planung während der Studie oder innerhalb von 1 Woche nach letzter Dosis Studienbehandlung zu stillen.
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder anderer Zustand, der wahrscheinlich gastrointestinale Absorption des Studienmedikaments beeinflusst.
• Hinweis auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände einschließlich, aber nicht beschränkt auf unkontrollierte systemische bakterielle, virale, pilzliche oder parasitäre Infektion (außer Pilznagelinfektion), oder andere klinisch signifikante aktive Krankheitsprozesse, die nach Meinung des Prüfarztes und medizinischen Monitors ein Risiko für Patiententeilnahme darstellen können. Screening für chronische Zustände ist nicht erforderlich.
• Aktive unkontrollierte Autoimmunzytopenie (z.B. autoimmunhämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP]), für die neue Therapie eingeführt oder bestehende Therapie innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss eskaliert wurde, um adäquate Blutwerte zu erhalten.
• Aktive Zweitmalignität, es sei denn in Remission und mit Lebenserwartung > 2 Jahre.
• Patienten, die therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder anderem Vitamin-K-Antagonisten benötigen.
• Impfung mit Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Behandlungsbeginn

• Andere Ausschlüsse

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Hilfsstoffe von Pirtobrutinib oder gegen beabsichtigte Studienmedikamente.
  • Teilnehmer, die fortlaufende Anwendung benötigen oder moderate oder starke CYP3A-Induktoren, moderate oder starke CYP3A-Inhibitoren, P-gp-Inhibitoren innerhalb von 7 Tagen vor erster Dosis Studienmedikament erhielten