Allogeneiset CD19-CAR-NK-solut potilailla, joilla on refraktoorinen myasthenia gravis

Ottamiskriteerit:

• Ikä 18–65 vuotta, raja-arvot mukaan lukien, ei sukupuolirajoituksia;
• MGFA kliininen luokka II–IV;
• Asetyylikoliinireseptori-vasta-aine (AChR-Ab) positiivinen;
• Halukas osallistumaan tutkimukseen, ymmärtää ja allekirjoittaa tietoon perustuvan suostumuksen (ICF).

• Perustason ominaisuudet – kaikkien on täytyttävä:

  1. Refraktaariset MG-potilaat: Täyttävät Kiinan MG:n diagnostiikan ja hoidon ohjeistuksen (2020 painos) diagnostiset kriteerit. Tyypillisten MG-kliinisten piirteiden (vaihteleva lihasheikkous) perusteella diagnoosi voidaan tehdä, jos mikä tahansa seuraavista kolmesta kohdasta täyttyy, mukaan lukien farmakologinen tutkimus, elektrofysiologiset ominaisuudet ja seerumin anti-AChR-vasta-ainetesti. Muut sairaudet on myös suljettava pois.
  2. Myasthenia Gravis -päivittäisten toimintojen (MG-ADL) pistemäärä ≥ 6, ja silmäalapistemäärä < 50 % kokonaisarvosta.

• Diagnostiset kriteerit: Täyttää minkä tahansa seuraavista neljästä ehdosta:

  1. Vähintään kahden perinteisen immunoterapian (mukaan lukien sekä kortikosteroidit että ei-steroidiset immunosupressantit) riittävän annoksen ja täyden kauden jälkeen, ja vähintään yhden biologisen lääkkeen (efgartigimod, ekulizumab, rituksimabi tai telitasipepti) täyden hoitosyklin jälkeen, interventiotilan (PIS) pysyy ennallaan tai heikkenee.
  2. Vähintään kahden perinteisen immunoterapian (mukaan lukien sekä kortikosteroidit että ei-steroidiset immunosupressantit) riittävän annoksen ja täyden kauden jälkeen ja vähintään yhden biologisen lääkkeen täyden hoitosyklin jälkeen, PIS paranee, mutta MG-ADL-pistemäärä on silti ≥6 ja pysyy vähintään kuusi kuukautta.
  3. Vähintään kahden perinteisen immunoterapian (mukaan lukien sekä kortikosteroidit että ei-steroidiset immunosupressantit) riittävän annoksen ja täyden kauden jälkeen ja vähintään yhden biologisen lääkkeen täyden hoitosyklin jälkeen, PIS osoittaa remissiota tai parantumista; kuitenkin immunoterapialääkkeiden säännöllisen vähentämisen aikana potilaalla esiintyy ≥2 pahenemista vuodessa MG-ADL-pistemäärällä ≥6.
  4. Huolimatta hoidosta useilla immunoterapioilla – mukaan lukien intravenoosi-immunoglobuliini (IVIG), plasma vaihto ja korkea-annoksinen intravenoosi metyyliprednisoloni (IVMP) – sekä aggressiivisesta infektionhallinnasta myasthenisen kriisin jälkeen, potilas pysyy kykenemättömäksi irrottautumaan mekaanisesta hengityksestä yli 14 päivää MG:n aiheuttaman hengityslihasten heikkouden vuoksi.
• 30 päivän kuluessa ennen rekrytointia: glukokortikoidit muuttumattomina 1 kuukauden ajan, immunosupressantit 3 kuukauden ajan, pyridostigmiini 2 viikon ajan ja vakaa MG-ADL-pistemäärä 1 kuukauden ajan.

Huomio: 1. "Kaksi perinteistä immunoterapiaa" koostuu yhdestä kortikosteroidista plus yhdestä ei-steroidisesta immunosupressantista. 2. "Riittävä annos täydeksi kaudeksi" määritellään seuraavasti: 1) Kortikosteroidi: 0,5–1,0 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ vähintään 8 viikon ajan. 2) Yksi seuraavista ei-steroidisista immunosupressanteista otettuna määritellyn vähimmäiskeston ajan: A. Atatopriini: 1,5–2,5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ 2–3 jaettuna annoksessa vähintään 24 viikon ajan. B. Metotreksaatti: 15 mg kerran viikossa vähintään 24 viikon ajan. C. Mykofenolaattimofetiili: 0,75–1,00 g kahdesti päivässä vähintään 24 viikon ajan. D. Syklofosfamidi: 400–800 mg intravenoosesti kerran viikossa TAI 100 mg/päivä suun kautta kahdessa jaetussa annoksessa, kumulatiivisella annoksella vähintään 15 g. E. Takrolimuusi: 2–3 mg/päivä vähintään yhdellä pohjatasolla ≥ 4,8 ng/ml vähintään 12 viikon ajan. F. Syklosporiini: 2–4 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ kahdessa jaetussa annoksessa, vähintään yhdellä paastopohjatasolla ≥ 100 ng/ml vähintään 24 viikon ajan. 3. Minkä tahansa yhden perinteisen immunoterapian täyden annoksen ja kauden suorittamisen epäonnistuminen kontraindikaatioiden, komorbiditeettien tai lääkkeen haittavaikutusten sietokyvyn puutteen vuoksi katsotaan vastaavan riittämätöntä vastetta kyseisen perinteisen immunoterapian täyden annoksen ja kauden suorittamisen jälkeen. 4. Biologiset lääkkeet sisältävät efgartigimodin, ekulizumabin, rituksimabin ja telitasipeptin.

Poissulkemiskriteerit:

• Saanut IVMP:ää, IVIG:ää tai TPE:ää nykyistä käyntiä edeltävien 2 kuukauden aikana;
• Kykenemätön yhteistyöhön MG-ADL:n, tai QMG:n, tai Kvantitatiivisen QMG-kyselyn täydellisen suorittamisen kanssa.
• Vanhemman kliinikon arvion mukaan on jokin seuraavista: 1) Vakava tai krooninen virtsatieinfektio; 2) Historia toistuvista infektioista; 3) Aikaisempi allergia mihin tahansa ihmisperäiseen biologiseen lääkkeeseen; 4) Masennus, itsemurha-ajatukset tai muu psykiatrinen häiriö;
• Potilaat, joilla on aktiivinen infektio, kuten vyöruusu, HIV, aktiivinen tuberkuloosi tai aktiivinen hepatiitti.
• Rituksimabi 6 kuukauden, ekulizumab 3 kuukauden tai efgartigimod 1 kuukauden kuluessa ennen rekrytointia.
• Minkä tahansa elävän rokotteen saanti 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa tai suunniteltu rokotus tutkimuksen aikana.
• Tutkijan arvion mukaisesti tutkimukseen sopimattomiksi katsotut koehenkilöt (esim. vakava psykiatrinen sairaus).