Allogene CD19-CAR-NK-cellen bij patiënten met refractaire myasthenia gravis

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18-65 jaar, inclusief de grenswaarde, geen geslachtsbeperking;
• MGFA klinische klasse II-IV;
• Anti-acetylcholinereceptor-antilichaam (AChR-Ab) toont positief;
• Bereid deel te nemen aan de studie, begrijpt en ondertekent de geïnformeerde toestemmingsverklaring (ICF).

• Basiskenmerken - alle moeten worden vervuld:

  1. Refractaire MG-patiënten: Voldoen aan de diagnostische criteria in de Chinese Richtlijnen voor de Diagnose en Behandeling van MG (editie 2020). Op basis van typische MG klinische kenmerken (fluctuerende spierzwakte), kan een diagnose worden gesteld als aan een van de volgende drie punten wordt voldaan, inclusief farmacologisch onderzoek, elektrofysiologische kenmerken en serum anti-AChR-antilichaamtesten. Andere ziekten moeten ook worden uitgesloten.
  2. Myasthenia Gravis Dagelijkse Activiteiten (MG-ADL) score ≥ 6, met oculaire subscore < 50% van totaal.

• Diagnostische Criteria: Voldoen aan een van de volgende vier voorwaarden:

  1. Na een adequate dosis en volledige kuur van ten minste twee conventionele immunotherapieën (inclusief zowel corticosteroïden als niet-steroïde immunosuppressiva), en ten minste één volledige behandelcyclus met een biologisch middel (efgartigimod, eculizumab, rituximab of telitacicept), blijft de post-interventiestatus (PIS) onveranderd of verslechtert.
  2. Na een adequate dosis en volledige kuur van ten minste twee conventionele immunotherapieën (inclusief zowel corticosteroïden als niet-steroïde immunosuppressiva) en ten minste één volledige behandelcyclus met een biologisch middel, verbetert de PIS, maar de MG-ADL-score is nog steeds ≥6 en blijft minstens zes maanden aanhouden.
  3. Na een adequate dosis en volledige kuur van ten minste twee conventionele immunotherapieën (inclusief zowel corticosteroïden als niet-steroïde immunosuppressiva) en ten minste één volledige behandelcyclus met een biologisch middel, toont de PIS remissie of verbetering; echter, tijdens het regelmatig afbouwen van immunotherapiegeneesmiddelen, ervaart de patiënt ≥2 exacerbaties per jaar met een MG-ADL-score ≥6.
  4. Ondanks behandeling met meerdere immunotherapieën - inclusief intraveneus immunoglobuline (IVIG), plasma-uitwisseling en hoge dosis intraveneus methylprednisolon (IVMP) - evenals agressieve infectiebestrijding na een myasthene crisis, blijft de patiënt langer dan 14 dagen niet in staat om te worden gespeend van mechanische ventilatie vanwege door MG veroorzaakte ademhalingsspierzwakte.
• Binnen 30 dagen voor inclusie: glucocorticosteroïden onveranderd gedurende 1 maand, immunosuppressiva gedurende 3 maanden, pyridostigmine gedurende 2 weken, en stabiele MG-ADL-score gedurende 1 maand.

Opmerking: 1. "Twee conventionele immunotherapieën" bestaan uit één corticosteroïde plus één niet-steroïde immunosuppressivum. 2. "Adequate dosis voor een volledige kuur" wordt als volgt gedefinieerd: 1) Corticosteroïde: 0,5-1,0 mg·kg⁻¹·d⁻¹ gedurende ≥ 8 weken. 2) Een van de volgende niet-steroïde immunosuppressiva ingenomen gedurende de gespecificeerde minimale duur: A. Azathioprine: 1,5-2,5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ in 2-3 verdeelde doses gedurende ≥ 24 weken. B. Methotrexaat: 15 mg eenmaal per week gedurende ≥ 24 weken. C. Mycofenolaat mofetil: 0,75-1,00 g tweemaal daags gedurende ≥ 24 weken. D. Cyclofosfamide: 400-800 mg intraveneus elke week OF 100 mg/dag oraal in twee verdeelde doses, met een cumulatieve dosis ≥ 15 g. E. Tacrolimus: 2-3 mg/dag met ten minste één trogniveau ≥ 4,8 ng/mL gedurende ≥ 12 weken. F. Ciclosporine: 2-4 mg·kg⁻¹·d⁻¹ in twee verdeelde doses, met ten minste één nuchter trogniveau ≥ 100 ng/mL gedurende ≥ 24 weken. 3. Het niet kunnen voltooien van de volledige dosis en kuur van een conventionele immunotherapie vanwege contra-indicaties, comorbiditeiten of onvermogen om geneesmiddelenbijwerkingen te tolereren, wordt beschouwd als equivalent aan het hebben van een onvoldoende respons na het voltooien van een volledige dosis en kuur van die conventionele immunotherapie. 4. Biologische middelen omvatten efgartigimod, eculizumab, rituximab en telitacicept.

Exclusiecriteria:

• IVMP, IVIG of TPE ontvangen binnen de 2 maanden voor het huidige bezoek;
• Niet in staat mee te werken aan het voltooien van de MG-ADL, of QMG, of Kwantitatieve QMG vragenlijst.
• Beoordeeld door een senior clinicus om een van de volgende te hebben: 1) Ernstige of chronische urineweginfectie; 2) Voorgeschiedenis van recidiverende infecties; 3) Eerdere allergie voor een biologisch geneesmiddel van humane oorsprong; 4) Depressie, suïcidale gedachten of andere psychiatrische aandoening;
• Patiënten met actieve infectie, zoals gordelroos, HIV, actieve tuberculose of actieve hepatitis.
• Rituximab binnen 6 maanden, eculizumab binnen 3 maanden, of efgartigimod binnen 1 maand voor inclusie.
• Ontvangst van een levend vaccin binnen 3 maanden voor screening of geplande vaccinatie tijdens de studie.
• Proefpersonen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor deelname aan deze studie (bijvoorbeeld ernstige psychiatrische ziekte).