Cellule NK CAR-CD19 Allogeniche in Pazienti con Miastenia Gravis Refrattaria

Criteri di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 65 anni, inclusi i valori limite, senza restrizioni di genere;
• Classe clinica MGFA II-IV;
• Anticorpo anti-recettore dell'acetilcolina (AChR-Ab) positivo;
• Disponibilità a partecipare allo studio, comprensione e firma del modulo di consenso informato (ICF).

• Caratteristiche basali - tutte devono essere soddisfatte:

  1. Pazienti con MG refrattaria: Soddisfano i criteri diagnostici delle Linee guida cinesi per la diagnosi e il trattamento della MG (edizione 2020). Sulla base delle tipiche caratteristiche cliniche della MG (debolezza muscolare fluttuante), una diagnosi può essere fatta se viene soddisfatto uno dei seguenti tre punti, inclusi l'esame farmacologico, le caratteristiche elettrofisiologiche e il test sierologico per gli anticorpi anti-AChR. Devono essere escluse anche altre malattie.
  2. Punteggio MG-ADL (Attività della vita quotidiana nella miastenia grave) ≥ 6, con sottopunteggio oculare < 50% del totale.

• Criteri diagnostici: Soddisfare una qualsiasi delle seguenti quattro condizioni:

  1. Dopo una dose adeguata e un ciclo completo di almeno due immunoterapie convenzionali (incluse sia corticosteroidi che immunosoppressori non steroidei), e almeno un ciclo di trattamento completo con un agente biologico (efgartigimod, eculizumab, rituximab o telitacicept), lo stato post-intervento (PIS) rimane invariato o peggiora.
  2. Dopo una dose adeguata e un ciclo completo di almeno due immunoterapie convenzionali (incluse sia corticosteroidi che immunosoppressori non steroidei) e almeno un ciclo di trattamento completo con un agente biologico, il PIS migliora, ma il punteggio MG-ADL è ancora ≥6 e persiste per almeno sei mesi.
  3. Dopo una dose adeguata e un ciclo completo di almeno due immunoterapie convenzionali (incluse sia corticosteroidi che immunosoppressori non steroidei) e almeno un ciclo di trattamento completo con un agente biologico, il PIS mostra remissione o miglioramento; tuttavia, durante la riduzione regolare dei farmaci immunoterapici, il paziente sperimenta ≥2 riacutizzazioni all'anno con un punteggio MG-ADL ≥6.
  4. Nonostante il trattamento con multiple immunoterapie - incluse immunoglobuline per via endovenosa (IVIG), plasmaferesi e metilprednisolone endovenoso ad alte dosi (IVMP) - nonché un controllo aggressivo delle infezioni dopo una crisi miastenica, il paziente rimane incapace di essere svezzato dalla ventilazione meccanica per più di 14 giorni a causa della debolezza dei muscoli respiratori causata dalla MG.
• Entro 30 giorni prima dell'arruolamento: glucocorticoidi invariati per 1 mese, immunosoppressori per 3 mesi, piridostigmina per 2 settimane e punteggio MG-ADL stabile per 1 mese.

Nota: 1. "Due immunoterapie convenzionali" consistono in un corticosteroide più un immunosoppressore non steroideo. 2. "Dose adeguata per un ciclo completo" è definita come segue: 1) Corticosteroide: 0,5-1,0 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ per ≥ 8 settimane. 2) Uno dei seguenti immunosoppressori non steroidei assunto per la durata minima specificata: A. Azatioprina: 1,5-2,5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ in 2-3 dosi divise per ≥ 24 settimane. B. Metotressato: 15 mg una volta alla settimana per ≥ 24 settimane. C. Micofenolato mofetile: 0,75-1,00 g due volte al giorno per ≥ 24 settimane. D. Ciclofosfamide: 400-800 mg per via endovenosa ogni settimana OPPURE 100 mg/giorno per via orale in due dosi divise, con una dose cumulativa ≥ 15 g. E. Tacrolimus: 2-3 mg/giorno con almeno un livello di picco ≥ 4,8 ng/mL per ≥ 12 settimane. F. Ciclosporina: 2-4 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ in due dosi divise, con almeno un livello di picco a digiuno ≥ 100 ng/mL per ≥ 24 settimane. 3. Il mancato completamento della dose e del ciclo completo di qualsiasi immunoterapia convenzionale a causa di controindicazioni, comorbidità o incapacità di tollerare gli effetti avversi del farmaco è considerato equivalente a una risposta inadeguata dopo aver completato una dose e un ciclo completo di quella immunoterapia convenzionale. 4. Gli agenti biologici includono efgartigimod, eculizumab, rituximab e telitacicept.

Criteri di esclusione:

• Ricevuto IVMP, IVIG o TPE entro i 2 mesi precedenti la visita corrente;
• Incapacità di collaborare nel completare il questionario MG-ADL, o QMG, o Quantitative QMG.
• Giudicato da un clinico senior avere una qualsiasi delle seguenti condizioni: 1) Infezione urinaria grave o cronica; 2) Storia di infezioni ricorrenti; 3) Precedente allergia a qualsiasi farmaco biologico di origine umana; 4) Depressione, ideazione suicidaria o altro disturbo psichiatrico;
• Pazienti con infezione attiva, come herpes zoster, HIV, tubercolosi attiva o epatite attiva.
• Rituximab entro 6 mesi, eculizumab entro 3 mesi o efgartigimod entro 1 mese prima dell'arruolamento.
• Ricezione di qualsiasi vaccino vivo entro 3 mesi prima dello screening o vaccinazione pianificata durante lo studio.
• Soggetti ritenuti non idonei per la partecipazione a questa sperimentazione dallo sperimentatore (ad esempio, grave malattia psichiatrica).