Allogena CD19-CAR-NK-celler hos patienter med refraktär myasthenia gravis

Inklusionskriterier:

• Ålder 18–65 år, inklusive gränsvärdet, inget könsrestriktion;
• MGFA klinisk klass II–IV;
• Anti-acetylkolinreceptor-antikropp (AChR-Ab) positiv;
• Villig att delta i studien, förstår och undertecknar informerat samtycke (ICF).

• Baselinegenskaper – alla måste uppfyllas:

  1. Refraktära MG-patienter: Uppfyller diagnostiska kriterierna i de kinesiska riktlinjerna för diagnostik och behandling av MG (2020 utgåva). Baserat på typiska MG kliniska egenskaper (fluktuerande muskel svaghet) kan diagnos ställas om någon av följande tre punkter uppfylls, inklusive farmakologisk undersökning, elektrofysiologiska egenskaper och serum anti-AChR-antikroppstest. Andra sjukdomar måste även uteslutas.
  2. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) poäng ≥ 6, med okulär delpoäng < 50 % av totalen.

• Diagnostiska kriterier: Uppfyller något av följande fyra villkor:

  1. Efter adekvat dos och fullständig kurs av minst två konventionella immunterapier (inklusive båda kortikosteroider och icke-steroida immunosupressiva läkemedel), och minst en fullständig behandlingscykel med ett biologiskt läkemedel (efgartigimod, eculizumab, rituximab eller telitacicept), förblir postinterventionsstatus (PIS) oförändrad eller försämras.
  2. Efter adekvat dos och fullständig kurs av minst två konventionella immunterapier (inklusive båda kortikosteroider och icke-steroida immunosupressiva läkemedel) och minst en fullständig behandlingscykel med ett biologiskt läkemedel, förbättras PIS, men MG-ADL-poängen är fortfarande ≥6 och kvarstår i minst sex månader.
  3. Efter adekvat dos och fullständig kurs av minst två konventionella immunterapier (inklusive båda kortikosteroider och icke-steroida immunosupressiva läkemedel) och minst en fullständig behandlingscykel med ett biologiskt läkemedel, visar PIS remission eller förbättring; dock under regelbunden uttrappning av immunterapiläkemedel upplever patienten ≥2 försämringar per år med MG-ADL-poäng ≥6.
  4. Trots behandling med flera immunterapier – inklusive intravenös immunoglobulin (IVIG), plasmautbyte och högdos intravenös metylprednisolon (IVMP) – samt aggressiv infektionskontroll efter en myastenisk kris, förblir patienten oförmögen att avvänjas från mekanisk ventilation i mer än 14 dagar på grund av andningsmuskelsvaghet orsakad av MG.
• Inom 30 dagar före inkludering: glukokortikoider oförändrade i 1 månad, immunosupressiva läkemedel i 3 månader, pyridostigmin i 2 veckor och stabil MG-ADL-poäng i 1 månad.

Obs: 1. "Två konventionella immunterapier" består av en kortikosteroid plus en icke-steroid immunosupressiv.

2. "Adekvat dos för en fullständig kurs" definieras som följer: 1) Kortikosteroid: 0,5–1,0 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i ≥ 8 veckor.

2) En av följande icke-steroida immunosupressiva läkemedel tagna under specificerad minsta varaktighet: A. Azatioprin: 1,5–2,5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i 2–3 dividerade doser i ≥ 24 veckor.

B. Metotrexat: 15 mg en gång i veckan i ≥ 24 veckor.

C. Mykofenolat mofetil: 0,75–1,00 g två gånger dagligen i ≥ 24 veckor.

D. Cyklofosfamid: 400–800 mg intravenöst varje vecka ELLER 100 mg/dag oralt i två dividerade doser, med en ackumulerad dos ≥ 15 g.

E. Takrolimus: 2–3 mg/dag med minst en tröskelnivå ≥ 4,8 ng/mL i ≥ 12 veckor.

F. Cyklosporin: 2–4 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i två dividerade doser, med minst en fastande tröskelnivå ≥ 100 ng/mL i ≥ 24 veckor.

3. Misslyckande att slutföra full dos och kurs av någon konventionell immunterapi på grund av kontraindikationer, komorbiditeter eller oförmåga att tolerera läkemedelsbiverkningar anses motsvara otillräckligt svar efter slutförd full dos och kurs av den konventionella immunterapin.

4. Biologiska läkemedel inkluderar efgartigimod, eculizumab, rituximab och telitacicept.

Exklusionskriterier:

• Mottagit IVMP, IVIG eller TPE inom 2 månader före nuvarande besök;
• Oförmögen att samarbeta för att slutföra MG-ADL, eller QMG, eller Kvantitativ QMG-enkät.
• Bedömd av en senior kliniker att ha något av följande: 1) Allvarlig eller kronisk urinvägsinfektion; 2) Tidigare historia av återkommande infektioner; 3) Tidigare allergi mot något humant biologiskt läkemedel; 4) Depression, självmordstankar eller annan psykisk störning;
• Patienter med aktiv infektion, såsom bältros, HIV, aktiv tuberkulos eller aktiv hepatit.
• Rituximab inom 6 månader, eculizumab inom 3 månader eller efgartigimod inom 1 månad före inkludering.
• Mottagit något levande vaccin inom 3 månader före screening eller planerad vaccination under studien.
• Studiedeltagare bedömda olämpliga för deltagande i denna studie av utredaren (t.ex. allvarlig psykisk sjukdom).