Allogeneische CD19-CAR-NK-Zellen bei Patienten mit refraktärer Myasthenia Gravis

Einschlusskriterien:

• Alter 18-65 Jahre, einschließlich der Grenzwerte, ohne Geschlechtsbeschränkung;
• MGFA klinische Klasse II-IV;
• Anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-Ab) positiv;
• Bereitschaft zur Studienteilnahme, Verständnis und Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF).

• Basischarakteristika - alle müssen erfüllt sein:

  1. Refraktäre MG-Patienten: Erfüllen der Diagnosekriterien gemäß den chinesischen Leitlinien zur Diagnose und Behandlung von MG (Ausgabe 2020). Basierend auf typischen klinischen Merkmalen von MG (fluktuierende Muskelschwäche) kann eine Diagnose gestellt werden, wenn einer der folgenden drei Punkte erfüllt ist, einschließlich pharmakologischer Untersuchung, elektrophysiologischer Merkmale und Serum-Anti-AChR-Antikörpertest. Andere Erkrankungen müssen ebenfalls ausgeschlossen werden.
  2. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Score ≥ 6, mit okulärem Subscore < 50 % des Gesamtwerts.

• Diagnosekriterien: Erfüllung mindestens einer der folgenden vier Bedingungen:

  1. Nach adäquater Dosis und vollständigem Verlauf von mindestens zwei konventionellen Immuntherapien (einschließlich sowohl Kortikosteroide als auch nicht-steroidale Immunsuppressiva) und mindestens einem vollständigen Behandlungszyklus mit einem Biologikum (Efgartigimod, Eculizumab, Rituximab oder Telitacicept) bleibt der Post-Interventions-Status (PIS) unverändert oder verschlechtert sich.
  2. Nach adäquater Dosis und vollständigem Verlauf von mindestens zwei konventionellen Immuntherapien (einschließlich sowohl Kortikosteroide als auch nicht-steroidale Immunsuppressiva) und mindestens einem vollständigen Behandlungszyklus mit einem Biologikum verbessert sich der PIS, doch der MG-ADL-Score ist weiterhin ≥6 und bleibt für mindestens sechs Monate bestehen.
  3. Nach adäquater Dosis und vollständigem Verlauf von mindestens zwei konventionellen Immuntherapien (einschließlich sowohl Kortikosteroide als auch nicht-steroidale Immunsuppressiva) und mindestens einem vollständigen Behandlungszyklus mit einem Biologikum zeigt der PIS Remission oder Verbesserung; jedoch erleidet der Patient während des regulären Ausschleichens der Immuntherapeutika ≥2 Exazerbationen pro Jahr mit einem MG-ADL-Score ≥6.
  4. Trotz Behandlung mit multiplen Immuntherapien - einschließlich intravenöser Immunglobuline (IVIG), Plasmaaustausch und hochdosiertem intravenösem Methylprednisolon (IVMP) - sowie aggressiver Infektionskontrolle nach einer myasthenen Krise bleibt der Patient aufgrund von Atemmuskelschwäche durch MG länger als 14 Tage nicht von der mechanischen Beatmung entwöhnbar.
• Innerhalb von 30 Tagen vor Einschluss: Glukokortikoide unverändert für 1 Monat, Immunsuppressiva für 3 Monate, Pyridostigmin für 2 Wochen und stabiler MG-ADL-Score für 1 Monat.

Hinweis: 1. "Zwei konventionelle Immuntherapien" bestehen aus einem Kortikosteroid plus einem nicht-steroidalen Immunsuppressivum. 2. "Adäquate Dosis für einen vollständigen Verlauf" ist wie folgt definiert: 1) Kortikosteroid: 0,5-1,0 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ für ≥ 8 Wochen. 2) Eines der folgenden nicht-steroidalen Immunsuppressiva für die angegebene Mindestdauer eingenommen: A. Azathioprin: 1,5-2,5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ in 2-3 Einzeldosen für ≥ 24 Wochen. B. Methotrexat: 15 mg einmal wöchentlich für ≥ 24 Wochen. C. Mycophenolat-Mofetil: 0,75-1,00 g zweimal täglich für ≥ 24 Wochen. D. Cyclophosphamid: 400-800 mg intravenös wöchentlich ODER 100 mg/Tag oral in zwei Einzeldosen, mit einer kumulativen Dosis ≥ 15 g. E. Tacrolimus: 2-3 mg/Tag mit mindestens einem Talspiegel ≥ 4,8 ng/mL für ≥ 12 Wochen. F. Ciclosporin: 2-4 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ in zwei Einzeldosen, mit mindestens einem nüchternen Talspiegel ≥ 100 ng/mL für ≥ 24 Wochen. 3. Das Nichtabsolvieren der vollen Dosis und des vollen Verlaufs einer konventionellen Immuntherapie aufgrund von Kontraindikationen, Komorbiditäten oder Unverträglichkeit von Arzneimittelnebenwirkungen gilt als gleichwertig mit einem unzureichenden Ansprechen nach Abschluss einer vollen Dosis und eines vollen Verlaufs dieser konventionellen Immuntherapie. 4. Biologika umfassen Efgartigimod, Eculizumab, Rituximab und Telitacicept.

Ausschlusskriterien:

• Erhielt IVMP, IVIG oder TPE innerhalb der 2 Monate vor dem aktuellen Besuch;
• Nicht in der Lage, bei der Durchführung des MG-ADL, QMG oder Quantitative QMG-Fragebogens mitzuarbeiten.
• Vom behandelnden Arzt als vorhanden beurteilt: 1) Schwere oder chronische Harnwegsinfektion; 2) Anamnese rezidivierender Infektionen; 3) Vorherige Allergie gegen ein humanes Biologikum; 4) Depression, Suizidgedanken oder andere psychiatrische Störung;
• Patienten mit aktiver Infektion, wie Herpes zoster, HIV, aktiver Tuberkulose oder aktiver Hepatitis.
• Rituximab innerhalb von 6 Monaten, Eculizumab innerhalb von 3 Monaten oder Efgartigimod innerhalb von 1 Monat vor Einschluss.
• Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder geplante Impfung während der Studie.
• Vom Prüfer als für diese Studie ungeeignet eingestufte Probanden (z.B. schwere psychische Erkrankung).