Cellules NK porteuses de CAR CD19 allogéniques chez les patients atteints de myasthénie grave réfractaire

Critères d'inclusion :

• Âgés de 18 à 65 ans, y compris les valeurs limites, sans restriction de sexe ;
• Classe clinique MGFA II-IV ;
• Anticorps anti-récepteur de l'acétylcholine (AChR-Ab) positifs ;
• Disposés à participer à l'étude, comprendre et signer le formulaire de consentement éclairé (ICF).

• Caractéristiques de base - toutes doivent être remplies :

  1. Patients réfractaires atteints de MG : Répondent aux critères de diagnostic des Lignes directrices chinoises pour le diagnostic et le traitement de la MG (édition 2020). Sur la base des caractéristiques cliniques typiques de la MG (faiblesse musculaire fluctuante), un diagnostic peut être posé si l'un des trois points suivants est rempli, incluant l'examen pharmacologique, les caractéristiques électrophysiologiques et le test sérique des anticorps anti-AChR. D'autres maladies doivent également être exclues.
  2. Score des activités de la vie quotidienne de la myasthénie grave (MG-ADL) ≥ 6, avec un sous-score oculaire < 50 % du total.

• Critères de diagnostic : Remplir l'une des quatre conditions suivantes :

  1. Après une dose adéquate et un cycle complet d'au moins deux immunothérapies conventionnelles (incluant à la fois les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs non stéroïdiens), et au moins un cycle de traitement complet avec un agent biologique (efgartigimod, éculizumab, rituximab ou télitacicept), le statut post-intervention (PIS) reste inchangé ou s'aggrave.
  2. Après une dose adéquate et un cycle complet d'au moins deux immunothérapies conventionnelles (incluant à la fois les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs non stéroïdiens) et au moins un cycle de traitement complet avec un agent biologique, le PIS s'améliore, mais le score MG-ADL est toujours ≥6 et persiste pendant au moins six mois.
  3. Après une dose adéquate et un cycle complet d'au moins deux immunothérapies conventionnelles (incluant à la fois les corticostéroïdes et les immunosuppresseurs non stéroïdiens) et au moins un cycle de traitement complet avec un agent biologique, le PIS montre une rémission ou une amélioration ; cependant, lors de la réduction progressive régulière des médicaments d'immunothérapie, le patient présente ≥2 exacerbations par an avec un score MG-ADL ≥6.
  4. Malgré le traitement par de multiples immunothérapies - incluant les immunoglobulines intraveineuses (IVIG), l'échange plasmatique et la méthylprednisolone intraveineuse à haute dose (IVMP) - ainsi qu'un contrôle agressif des infections après une crise myasthénique, le patient reste incapable d'être sevré de la ventilation mécanique pendant plus de 14 jours en raison d'une faiblesse des muscles respiratoires causée par la MG.
• Dans les 30 jours précédant l'inclusion : glucocorticoïdes inchangés pendant 1 mois, immunosuppresseurs pendant 3 mois, pyridostigmine pendant 2 semaines, et score MG-ADL stable pendant 1 mois.

Remarque : 1. « Deux immunothérapies conventionnelles » consistent en un corticostéroïde plus un immunosuppresseur non stéroïdien. 2. « Dose adéquate pour un cycle complet » est définie comme suit : 1) Corticostéroïde : 0,5-1,0 mg · kg⁻¹ · j⁻¹ pendant ≥ 8 semaines. 2) L'un des immunosuppresseurs non stéroïdiens suivants pris pendant la durée minimale spécifiée : A. Azathioprine : 1,5-2,5 mg · kg⁻¹ · j⁻¹ en 2-3 prises divisées pendant ≥ 24 semaines. B. Méthotrexate : 15 mg une fois par semaine pendant ≥ 24 semaines. C. Mycophénolate mofétil : 0,75-1,00 g deux fois par jour pendant ≥ 24 semaines. D. Cyclophosphamide : 400-800 mg par voie intraveineuse chaque semaine OU 100 mg/jour par voie orale en deux prises divisées, avec une dose cumulative ≥ 15 g. E. Tacrolimus : 2-3 mg/jour avec au moins un niveau résiduel ≥ 4,8 ng/mL pendant ≥ 12 semaines. F. Ciclosporine : 2-4 mg · kg⁻¹ · j⁻¹ en deux prises divisées, avec au moins un niveau résiduel à jeun ≥ 100 ng/mL pendant ≥ 24 semaines. 3. L'incapacité à terminer la dose et le cycle complets d'une immunothérapie conventionnelle en raison de contre-indications, de comorbidités ou d'une intolérance aux effets indésirables du médicament est considérée comme équivalente à une réponse inadéquate après avoir terminé une dose et un cycle complets de cette immunothérapie conventionnelle. 4. Les agents biologiques incluent l'efgartigimod, l'éculizumab, le rituximab et le télitacicept.

Critères d'exclusion :

• A reçu de l'IVMP, des IVIG ou une TPE dans les 2 mois précédant la visite actuelle ;
• Incapable de coopérer pour compléter le questionnaire MG-ADL, QMG ou QMG quantitatif.
• Jugé par un clinicien senior comme ayant l'un des éléments suivants : 1) Infection urinaire sévère ou chronique ; 2) Antécédents d'infections récurrentes ; 3) Allergie antérieure à tout médicament biologique d'origine humaine ; 4) Dépression, idées suicidaires ou autre trouble psychiatrique ;
• Patients avec une infection active, telle que le zona, le VIH, la tuberculose active ou l'hépatite active.
• Rituximab dans les 6 mois, éculizumab dans les 3 mois, ou efgartigimod dans le mois précédant l'inclusion.
• Administration de tout vaccin vivant dans les 3 mois précédant le dépistage ou vaccination prévue pendant l'étude.
• Sujets jugés inappropriés pour participer à cet essai par l'investigateur (par exemple, maladie psychiatrique sévère).