Allogene CD19-CAR-NK-celler hos pasienter med refraktær myasthenia gravis

Inklusjonskriterier:

• Alder 18-65 år, inkludert grenseverdien, ingen kjønnsbegrensning;
• MGFA klinisk klasse II-IV;
• Anti-acetylkolinreseptor-antistoff (AChR-Ab) positivt;
• Villig til å delta i studien, forstår og signerer informert samtykkeerklæring (ICF).

• Basislinjegenskaper - alle må være oppfylt:

  1. Refraktære MG-pasienter: Oppfyller diagnostiske kriterier i de kinesiske retningslinjene for diagnostisering og behandling av MG (2020-utgaven).På bakgrunn av typiske MG-kliniske trekk (fluktuerende muskelsvakhet), kan en diagnose stilles hvis noen av følgende tre punkter er oppfylt, inkludert farmakologisk undersøkelse, elektrofysiologiske egenskaper og serum anti-AChR-antistofftesting. Andre sykdommer må også utelukkes.
  2. Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) score ≥ 6, med øyesub-score < 50 % av totalen.

• Diagnostiske kriterier: Oppfylle ett av følgende fire forhold:

  1. Etter tilstrekkelig dose og full kurs av minst to konvensjonelle immunterapier (inkludert både kortikosteroider og ikke-steroide immunsuppressiver), og minst én full behandlingssyklus med et biologisk middel (efgartigimod, eculizumab, rituximab eller telitacicept), forblir postintervensjonsstatus (PIS) uendret eller forverres.
  2. Etter tilstrekkelig dose og full kurs av minst to konvensjonelle immunterapier (inkludert både kortikosteroider og ikke-steroide immunsuppressiver) og minst én full behandlingssyklus med et biologisk middel, forbedres PIS, men MG-ADL-scoren er fortsatt ≥6 og varer i minst seks måneder.
  3. Etter tilstrekkelig dose og full kurs av minst to konvensjonelle immunterapier (inkludert både kortikosteroider og ikke-steroide immunsuppressiver) og minst én full behandlingssyklus med et biologisk middel, viser PIS remisjon eller forbedring; imidlertid, under regelmessig nedtrapping av immunterapilegemidler, opplever pasienten ≥2 forverringer per år med en MG-ADL-score ≥6.
  4. Til tross for behandling med flere immunterapier - inkludert intravenøs immunoglobulin (IVIG), plasmautveksling og høydose intravenøs metylprednisolon (IVMP) - samt aggressiv infeksjonskontroll etter en myasthen krise, forblir pasienten ute av stand til å bli avvendt fra mekanisk ventilasjon i mer enn 14 dager på grunn av respiratorisk muskelsvakhet forårsaket av MG.
• Innen 30 dager før inkludering: glukokortikoider uendret i 1 måned, immunsuppressiver i 3 måneder, pyridostigmin i 2 uker, og stabil MG-ADL-score i 1 måned.

Merk: 1. "To konvensjonelle immunterapier" består av ett kortikosteroid pluss ett ikke-steroidt immunsuppressivum.2. "Tilstrekkelig dose for en full kurs" er definert som følger: 1) Kortikosteroid: 0,5-1,0 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i ≥ 8 uker.2) Ett av følgende ikke-steroide immunsuppressiver tatt i spesifisert minimumsvarighet: A. Azatioprin: 1,5-2,5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i 2-3 delte doser i ≥ 24 uker.B. Metotrexat: 15 mg en gang i uken i ≥ 24 uker.C. Mycofenolat mofetil: 0,75-1,00 g to ganger daglig i ≥ 24 uker.D. Syklofosfamid: 400-800 mg intravenøst hver uke ELLER 100 mg/dag peroralt i to delte doser, med en kumulativ dose ≥ 15 g.E. Takrolimus: 2-3 mg/dag med minst ett bunnivå ≥ 4,8 ng/mL i ≥ 12 uker.F. Syklosporin: 2-4 mg·kg⁻¹·d⁻¹ i to delte doser, med minst ett fastende bunnivå ≥ 100 ng/mL i ≥ 24 uker.3. Manglende fullføring av full dose og kurs av én konvensjonell immunterapi på grunn av kontraindikasjoner, komorbiditeter eller manglende toleranse for legemiddelbivirkninger anses som ekvivalent med å ha en utilstrekkelig respons etter fullføring av en full dose og kurs av den konvensjonelle immunterapien.4. Biologiske midler inkluderer efgartigimod, eculizumab, rituximab og telitacicept.

Eksklusjonskriterier:

• Mottatt IVMP, IVIG eller TPE innen 2 måneder før nåværende besøk;
• Ikke i stand til å samarbeide om å fullføre MG-ADL, QMG eller Quantitative QMG spørreskjema.
• Vurdert av en seniorkliniker å ha noe av følgende: 1) Alvorlig eller kronisk urinveisinfeksjon; 2) Historikk med tilbakevendende infeksjoner; 3) Tidligere allergi mot ethvert menneskederivert biologisk legemiddel; 4) Depresjon, suicidal ideasjon eller annen psykisk lidelse;
• Pasienter med aktiv infeksjon, som herpes zoster, HIV, aktiv tuberkulose eller aktiv hepatitt.
• Rituximab innen 6 måneder, eculizumab innen 3 måneder eller efgartigimod innen 1 måned før inkludering.
• Mottatt ethvert levende vaksine innen 3 måneder før screening eller planlagt vaksinasjon under studien.
• Deltakere ansett som uegnet for deltakelse i denne studien av forskeren (f.eks. alvorlig psykisk sykdom).