Células NK con CAR anti-CD19 alogénicas en pacientes con miastenia gravis refractaria

Criterios de inclusión:

• Edad entre 18 y 65 años, incluidos los valores límite, sin restricción de género;
• Clase clínica MGFA II-IV;
• Anticuerpo anti-receptor de acetilcolina (AChR-Ab) positivo;
• Dispuesto a participar en el estudio, comprender y firmar el formulario de consentimiento informado (FCI).

• Características basales - todas deben cumplirse:

  1. Pacientes con MG refractaria: Cumplir los criterios de diagnóstico de las Guías Chinas para el Diagnóstico y Tratamiento de la MG (edición 2020). Sobre la base de las características clínicas típicas de la MG (debilidad muscular fluctuante), se puede realizar un diagnóstico si se cumple alguno de los siguientes tres puntos, incluido el examen farmacológico, las características electrofisiológicas y la prueba sérica de anticuerpos anti-AChR. También deben excluirse otras enfermedades.
  2. Puntuación de Actividades de la Vida Diaria en Miastenia Gravis (MG-ADL) ≥ 6, con subpuntuación ocular < 50 % del total.

• Criterios de diagnóstico: Cumplir alguna de las siguientes cuatro condiciones:

  1. Tras una dosis adecuada y un ciclo completo de al menos dos inmunoterapias convencionales (incluyendo tanto corticosteroides como inmunosupresores no esteroideos), y al menos un ciclo de tratamiento completo con un agente biológico (efgartigimod, eculizumab, rituximab o telitacicept), el estado post-intervención (EPI) permanece sin cambios o empeora.
  2. Tras una dosis adecuada y un ciclo completo de al menos dos inmunoterapias convencionales (incluyendo tanto corticosteroides como inmunosupresores no esteroideos) y al menos un ciclo de tratamiento completo con un agente biológico, el EPI mejora, pero la puntuación MG-ADL sigue siendo ≥6 y persiste durante al menos seis meses.
  3. Tras una dosis adecuada y un ciclo completo de al menos dos inmunoterapias convencionales (incluyendo tanto corticosteroides como inmunosupresores no esteroideos) y al menos un ciclo de tratamiento completo con un agente biológico, el EPI muestra remisión o mejora; sin embargo, durante la reducción gradual regular de los fármacos de inmunoterapia, el paciente experimenta ≥2 exacerbaciones por año con una puntuación MG-ADL ≥6.
  4. A pesar del tratamiento con múltiples inmunoterapias, incluida la inmunoglobulina intravenosa (IGIV), el intercambio plasmático y la metilprednisolona intravenosa a dosis altas (IVMP), así como un control agresivo de la infección después de una crisis miasténica, el paciente sigue sin poder ser destetado de la ventilación mecánica durante más de 14 días debido a la debilidad de los músculos respiratorios causada por la MG.
• En los 30 días previos al reclutamiento: glucocorticoides sin cambios durante 1 mes, inmunosupresores durante 3 meses, piridostigmina durante 2 semanas, y puntuación MG-ADL estable durante 1 mes.

Nota: 1. "Dos inmunoterapias convencionales" consisten en un corticoide más un inmunosupresor no esteroideo. 2. "Dosis adecuada para un ciclo completo" se define como sigue: 1) Corticoide: 0,5-1,0 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ durante ≥ 8 semanas. 2) Uno de los siguientes inmunosupresores no esteroideos tomado durante la duración mínima especificada: A. Azatioprina: 1,5-2,5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ en 2-3 dosis divididas durante ≥ 24 semanas. B. Metotrexato: 15 mg una vez por semana durante ≥ 24 semanas. C. Micofenolato mofetilo: 0,75-1,00 g dos veces al día durante ≥ 24 semanas. D. Ciclofosfamida: 400-800 mg por vía intravenosa cada semana O 100 mg/día por vía oral en dos dosis divididas, con una dosis acumulada ≥ 15 g. E. Tacrolimus: 2-3 mg/día con al menos un nivel valle ≥ 4,8 ng/mL durante ≥ 12 semanas. F. Ciclosporina: 2-4 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ en dos dosis divididas, con al menos un nivel valle en ayunas ≥ 100 ng/mL durante ≥ 24 semanas. 3. El no completar la dosis y ciclo completos de cualquier inmunoterapia convencional debido a contraindicaciones, comorbilidades o incapacidad para tolerar los efectos adversos del fármaco se considera equivalente a tener una respuesta inadecuada después de completar una dosis y ciclo completos de esa inmunoterapia convencional. 4. Los agentes biológicos incluyen efgartigimod, eculizumab, rituximab y telitacicept.

Criterios de exclusión:

• Haber recibido IVMP, IGIV o TPE dentro de los 2 meses anteriores a la visita actual;
• Incapaz de cooperar para completar el cuestionario MG-ADL, o QMG, o Quantitative QMG.
• Considerado por un clínico senior que tiene alguno de los siguientes: 1) Infección urinaria grave o crónica; 2) Antecedentes de infecciones recurrentes; 3) Alergia previa a cualquier fármaco biológico de origen humano; 4) Depresión, ideación suicida u otro trastorno psiquiátrico;
• Pacientes con infección activa, como herpes zóster, VIH, tuberculosis activa o hepatitis activa.
• Rituximab dentro de los 6 meses, eculizumab dentro de los 3 meses, o efgartigimod dentro de 1 mes antes del reclutamiento.
• Haber recibido cualquier vacuna viva dentro de los 3 meses antes del cribado o vacunación planificada durante el estudio.
• Sujetos considerados no aptos para participar en este ensayo por el investigador (por ejemplo, enfermedad psiquiátrica grave).