Allogeniczne komórki CD19-CAR-NK u pacjentów z oporną miastenią

Kryteria włączenia:

• Wiek 18-65 lat, włącznie z wartością graniczną, bez ograniczeń dotyczących płci;
• Klasa kliniczna MGFA II-IV;
• Przeciwciała przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR-Ab) dodatnie;
• Gotowość do udziału w badaniu, zrozumienie i podpisanie formularza świadomej zgody (ICF).

• Charakterystyka wyjściowa - wszystkie muszą być spełnione:

  1. Pacjenci z oporną MG: Spełniają kryteria diagnostyczne zgodne z Chińskimi Wytycznymi Diagnostyki i Leczenia MG (wydanie 2020). Na podstawie typowych cech klinicznych MG (zmienne osłabienie mięśni) diagnozę można postawić, jeśli spełniony jest którykolwiek z trzech punktów, w tym badanie farmakologiczne, charakterystyka elektrofizjologiczna i test surowicy na przeciwciała anty-AChR. Należy również wykluczyć inne choroby.
  2. Wynik w skali codziennych czynności w miastenii (MG-ADL) ≥ 6, z podwynikiem ocznym < 50% całości.

• Kryteria diagnostyczne: Spełnienie jednego z czterech poniższych warunków:

  1. Po odpowiedniej dawce i pełnym cyklu co najmniej dwóch konwencjonalnych immunoterapii (w tym zarówno kortykosteroidów, jak i niesteroidowych leków immunosupresyjnych) oraz co najmniej jednym pełnym cyklu leczenia lekiem biologicznym (efgartigimod, ekulizumab, rytuksymab lub telitacicept), stan po interwencji (PIS) pozostaje niezmieniony lub pogarsza się.
  2. Po odpowiedniej dawce i pełnym cyklu co najmniej dwóch konwencjonalnych immunoterapii (w tym zarówno kortykosteroidów, jak i niesteroidowych leków immunosupresyjnych) oraz co najmniej jednym pełnym cyklu leczenia lekiem biologicznym, PIS ulega poprawie, jednak wynik MG-ADL nadal wynosi ≥6 i utrzymuje się przez co najmniej sześć miesięcy.
  3. Po odpowiedniej dawce i pełnym cyklu co najmniej dwóch konwencjonalnych immunoterapii (w tym zarówno kortykosteroidów, jak i niesteroidowych leków immunosupresyjnych) oraz co najmniej jednym pełnym cyklu leczenia lekiem biologicznym, PIS wykazuje remisję lub poprawę; jednak podczas regularnego zmniejszania dawek leków immunoterapeutycznych pacjent doświadcza ≥2 zaostrzeń rocznie z wynikiem MG-ADL ≥6.
  4. Pomimo leczenia wieloma immunoterapiami – w tym dożylną immunoglobuliną (IVIG), wymianą osocza i wysokimi dawkami dożylnej metyloprednizolonu (IVMP) – oraz agresywnej kontroli infekcji po przełomie miastenicznym, pacjent pozostaje niezdolny do odstawienia wentylacji mechanicznej przez ponad 14 dni z powodu osłabienia mięśni oddechowych spowodowanego MG.
• W ciągu 30 dni przed rejestracją: glikokortykosteroidy niezmienione przez 1 miesiąc, leki immunosupresyjne przez 3 miesiące, pyridostygmina przez 2 tygodnie i stabilny wynik MG-ADL przez 1 miesiąc.

Uwaga: 1. „Dwie konwencjonalne immunoterapie” składają się z jednego kortykosteroidu plus jednego niesteroidowego leku immunosupresyjnego. 2. „Odpowiednia dawka przez pełny cykl” jest zdefiniowana następująco: 1) Kortykosteroid: 0,5-1,0 mg·kg⁻¹·d⁻¹ przez ≥ 8 tygodni. 2) Jeden z poniższych niesteroidowych leków immunosupresyjnych przyjmowany przez określony minimalny czas: A. Azatiopryna: 1,5-2,5 mg·kg⁻¹·d⁻¹ w 2-3 dawkach podzielonych przez ≥ 24 tygodnie. B. Metotreksat: 15 mg raz w tygodniu przez ≥ 24 tygodnie. C. Mykofenolan mofetylu: 0,75-1,00 g dwa razy dziennie przez ≥ 24 tygodnie. D. Cyklofosfamid: 400-800 mg dożylnie co tydzień LUB 100 mg/dobę doustnie w dwóch dawkach podzielonych, z dawką skumulowaną ≥ 15 g. E. Takrolimus: 2-3 mg/dobę z co najmniej jednym poziomem minimalnym ≥ 4,8 ng/ml przez ≥ 12 tygodni. F. Cyklosporyna: 2-4 mg·kg⁻¹·d⁻¹ w dwóch dawkach podzielonych, z co najmniej jednym poziomem minimalnym na czczo ≥ 100 ng/ml przez ≥ 24 tygodnie. 3. Niezdolność do ukończenia pełnej dawki i cyklu którejkolwiek konwencjonalnej immunoterapii z powodu przeciwwskazań, chorób współistniejących lub nietolerancji działań niepożądanych leku jest uznawana za równoznaczną z niewystarczającą odpowiedzią po ukończeniu pełnej dawki i cyklu tej konwencjonalnej immunoterapii. 4. Leki biologiczne obejmują efgartigimod, ekulizumab, rytuksymab i telitacicept.

Kryteria wykluczenia:

• Otrzymanie IVMP, IVIG lub TPE w ciągu 2 miesięcy przed obecną wizytą;
• Niezdolność do współpracy w wypełnieniu kwestionariusza MG-ADL, QMG lub Quantitative QMG.
• Uznane przez starszego klinicystę, że występuje którekolwiek z poniższych: 1) Ciężka lub przewlekła infekcja dróg moczowych; 2) Historia nawracających infekcji; 3) Poprzednia alergia na jakikolwiek ludzki lek biologiczny; 4) Depresja, myśli samobójcze lub inne zaburzenia psychiczne;
• Pacjenci z aktywną infekcją, taką jak półpasiec, HIV, aktywna gruźlica lub aktywne zapalenie wątroby.
• Rytuksymab w ciągu 6 miesięcy, ekulizumab w ciągu 3 miesięcy lub efgartigimod w ciągu 1 miesiąca przed rejestracją.
• Otrzymanie jakiejkolwiek żywej szczepionki w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub planowane szczepienie podczas badania.
• Osoby uznane przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu (np. ciężka choroba psychiczna).