Células NK com CAR CD19 Alogénicas em Doentes com Miastenia Gravis Refratária

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18-65 anos, incluindo os valores limite, sem restrição de género;
• Classe clínica MGFA II-IV;
• Anticorpo anti-receptor de acetilcolina (AChR-Ab) positivo;
• Disposição para participar no estudo, compreensão e assinatura do formulário de consentimento informado (FCI).

• Características basais - todas devem ser cumpridas:

  1. Pacientes com MG refratária: Cumprir os critérios de diagnóstico das Diretrizes Chinesas para o Diagnóstico e Tratamento da MG (edição de 2020). Com base nas características clínicas típicas da MG (fraqueza muscular flutuante), um diagnóstico pode ser estabelecido se qualquer um dos três pontos seguintes for cumprido, incluindo exame farmacológico, características eletrofisiológicas e teste sérico de anticorpo anti-AChR. Outras doenças também devem ser excluídas.
  2. Pontuação Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥ 6, com subpontuação ocular < 50 % do total.

• Critérios de Diagnóstico: Cumprir qualquer uma das quatro condições seguintes:

  1. Após dose adequada e ciclo completo de pelo menos duas imunoterapias convencionais (incluindo corticosteroides e imunossupressores não esteroides) e pelo menos um ciclo completo de tratamento com um agente biológico (efgartigimod, eculizumab, rituximab ou telitacicept), o estado pós-intervenção (EPI) permanece inalterado ou piora.
  2. Após dose adequada e ciclo completo de pelo menos duas imunoterapias convencionais (incluindo corticosteroides e imunossupressores não esteroides) e pelo menos um ciclo completo de tratamento com um agente biológico, o EPI melhora, mas a pontuação MG-ADL ainda é ≥6 e persiste por pelo menos seis meses.
  3. Após dose adequada e ciclo completo de pelo menos duas imunoterapias convencionais (incluindo corticosteroides e imunossupressores não esteroides) e pelo menos um ciclo completo de tratamento com um agente biológico, o EPI mostra remissão ou melhoria; no entanto, durante a redução gradual regular dos medicamentos de imunoterapia, o paciente apresenta ≥2 exacerbações por ano com uma pontuação MG-ADL ≥6.
  4. Apesar do tratamento com múltiplas imunoterapias - incluindo imunoglobulina intravenosa (IVIG), plasmaferese e metilprednisolona intravenosa em alta dose (IVMP) - bem como controlo agressivo de infeções após uma crise miasténica, o paciente permanece incapaz de ser desmamado da ventilação mecânica por mais de 14 dias devido a fraqueza muscular respiratória causada pela MG.
• Nos 30 dias antes da inscrição: glicocorticoides inalterados durante 1 mês, imunossupressores durante 3 meses, piridostigmina durante 2 semanas e pontuação MG-ADL estável durante 1 mês.

Nota: 1. "Duas imunoterapias convencionais" consistem num corticoide mais um imunossupressor não esteroide. 2. "Dose adequada para um ciclo completo" é definida da seguinte forma: 1) Corticosteroide: 0,5-1,0 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ durante ≥ 8 semanas. 2) Um dos seguintes imunossupressores não esteroides tomado durante a duração mínima especificada: A. Azatioprina: 1,5-2,5 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ em 2-3 doses divididas durante ≥ 24 semanas. B. Metotrexato: 15 mg uma vez por semana durante ≥ 24 semanas. C. Micofenolato de mofetila: 0,75-1,00 g duas vezes ao dia durante ≥ 24 semanas. D. Ciclofosfamida: 400-800 mg por via intravenosa a cada semana OU 100 mg/dia por via oral em duas doses divididas, com uma dose cumulativa ≥ 15 g. E. Tacrolimus: 2-3 mg/dia com pelo menos um nível de vale ≥ 4,8 ng/mL durante ≥ 12 semanas. F. Ciclosporina: 2-4 mg · kg⁻¹ · d⁻¹ em duas doses divididas, com pelo menos um nível de vale em jejum ≥ 100 ng/mL durante ≥ 24 semanas. 3. A incapacidade de completar a dose e o ciclo completos de qualquer imunoterapia convencional devido a contraindicações, comorbilidades ou incapacidade de tolerar efeitos adversos do medicamento é considerada equivalente a ter uma resposta inadequada após completar uma dose e ciclo completos dessa imunoterapia convencional. 4. Agentes biológicos incluem efgartigimod, eculizumab, rituximab e telitacicept.

Critérios de Exclusão:

• Recebeu IVMP, IVIG ou TPE nos 2 meses anteriores à visita atual;
• Incapacidade de cooperar na conclusão do questionário MG-ADL, QMG ou Quantitative QMG.
• Julgado por um clínico sénior como tendo qualquer um dos seguintes: 1) Infeção urinária grave ou crónica; 2) Histórico de infeções recorrentes; 3) Alergia prévia a qualquer medicamento biológico de origem humana; 4) Depressão, ideação suicida ou outro distúrbio psiquiátrico;
• Pacientes com infeção ativa, como herpes zoster, VIH, tuberculose ativa ou hepatite ativa.
• Rituximab nos 6 meses anteriores, eculizumab nos 3 meses anteriores ou efgartigimod no mês anterior à inscrição.
• Receção de qualquer vacina viva nos 3 meses anteriores ao rastreamento ou vacinação planeada durante o estudo.
• Sujeitos considerados inadequados para participação neste ensaio pelo investigador (por exemplo, doença psiquiátrica grave).