Аллогенные CD19-CAR-NK-клетки у пациентов с рефрактерной миастенией

Критерии включения:

• Возраст 18-65 лет включительно, без ограничений по полу;
• Клинический класс по MGFA II-IV;
• Положительный результат на антитела к ацетилхолиновым рецепторам (AChR-Ab);
• Готовность участвовать в исследовании, понимание и подписание информированного согласия (ИС).

• Базовые характеристики - все должны быть выполнены:

  1. Пациенты с рефрактерной МГ: Соответствуют диагностическим критериям Китайских рекомендаций по диагностике и лечению МГ (издание 2020 года). На основе типичных клинических признаков МГ (колеблющаяся мышечная слабость) диагноз может быть установлен при выполнении любого из следующих трех пунктов, включая фармакологическое исследование, электрофизиологические характеристики и тестирование сывороточных анти-AChR антител. Также должны быть исключены другие заболевания.
  2. Оценка по шкале повседневной активности при миастении (MG-ADL) ≥ 6, с глазным под-счетом < 50 % от общего.

• Диагностические критерии: Соответствие любому из следующих четырех условий:

  1. После адекватной дозы и полного курса как минимум двух стандартных иммунотерапий (включая как кортикостероиды, так и нестероидные иммунодепрессанты) и как минимум одного полного цикла лечения биологическим агентом (эфгартигимод, экулизумаб, ритуксимаб или телитацицепт), пост-интервенционный статус (PIS) остается неизменным или ухудшается.
  2. После адекватной дозы и полного курса как минимум двух стандартных иммунотерапий (включая как кортикостероиды, так и нестероидные иммунодепрессанты) и как минимум одного полного цикла лечения биологическим агентом, PIS улучшается, однако оценка MG-ADL все еще ≥6 и сохраняется в течение как минимум шести месяцев.
  3. После адекватной дозы и полного курса как минимум двух стандартных иммунотерапий (включая как кортикостероиды, так и нестероидные иммунодепрессанты) и как минимум одного полного цикла лечения биологическим агентом, PIS показывает ремиссию или улучшение; однако во время регулярного снижения доз иммунотерапевтических препаратов у пациента наблюдается ≥2 обострений в год с оценкой MG-ADL ≥6.
  4. Несмотря на лечение множественными иммунотерапиями - включая внутривенный иммуноглобулин (IVIG), плазмаферез и высокодозный внутривенный метилпреднизолон (IVMP) - а также агрессивный контроль инфекции после миастенического криза, пациент остается неспособным отлучиться от механической вентиляции более 14 дней из-за слабости дыхательных мышц, вызванной МГ.
• В течение 30 дней до включения: глюкокортикоиды неизменны в течение 1 месяца, иммунодепрессанты в течение 3 месяцев, пиридостигмин в течение 2 недель, и стабильная оценка MG-ADL в течение 1 месяца.

Примечание: 1. "Две стандартные иммунотерапии" состоят из одного кортикостероида плюс одного нестероидного иммунодепрессанта. 2. "Адекватная доза для полного курса" определяется следующим образом: 1) Кортикостероид: 0,5-1,0 мг·кг⁻¹·день⁻¹ в течение ≥ 8 недель. 2) Один из следующих нестероидных иммунодепрессантов, принимаемый в течение указанной минимальной продолжительности: A. Азатиоприн: 1,5-2,5 мг·кг⁻¹·день⁻¹ в 2-3 приема в течение ≥ 24 недель. B. Метотрексат: 15 мг один раз в неделю в течение ≥ 24 недель. C. Микофенолата мофетил: 0,75-1,00 г два раза в день в течение ≥ 24 недель. D. Циклофосфамид: 400-800 мг внутривенно каждую неделю ИЛИ 100 мг/день перорально в два приема, с кумулятивной дозой ≥ 15 г. E. Такролимус: 2-3 мг/день с как минимум одним уровнем в плазме ≥ 4,8 нг/мл в течение ≥ 12 недель. F. Циклоспорин: 2-4 мг·кг⁻¹·день⁻¹ в два приема, с как минимум одним уровнем в плазме натощак ≥ 100 нг/мл в течение ≥ 24 недель. 3. Неспособность завершить полную дозу и курс любой одной стандартной иммунотерапии из-за противопоказаний, сопутствующих заболеваний или непереносимости побочных эффектов препарата считается эквивалентной неадекватному ответу после завершения полной дозы и курса этой стандартной иммунотерапии. 4. Биологические агенты включают эфгартигимод, экулизумаб, ритуксимаб и телитацицепт.

Критерии исключения:

• Получение IVMP, IVIG или TPE в течение 2 месяцев до текущего визита;
• Неспособность сотрудничать в заполнении анкет MG-ADL, или QMG, или Quantitative QMG.
• По оценке старшего клинициста наличие любого из следующего: 1) Тяжелая или хроническая инфекция мочевыводящих путей; 2) История рецидивирующих инфекций; 3) Предыдущая аллергия на любой человеческий биологический препарат; 4) Депрессия, суицидальные мысли или другое психическое расстройство;
• Пациенты с активной инфекцией, такой как опоясывающий герпес, ВИЧ, активный туберкулез или активный гепатит.
• Ритуксимаб в течение 6 месяцев, экулизумаб в течение 3 месяцев или эфгартигимод в течение 1 месяца до включения.
• Получение любой живой вакцины в течение 3 месяцев до скрининга или планируемая вакцинация во время исследования.
• Субъекты, признанные исследователем неподходящими для участия в этом испытании (например, тяжелое психическое заболевание).