Tämä tutkimus on avoimen leiman vaiheen I tutkimus, jossa arvioidaan GC511B:n turvallisuutta, toteuttamiskelpoisuutta, sytokineettisiä ominaisuuksia ja alustavaa tehokkuutta DLL3+ uusiutuneessa/refraktori pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa.

Ostopaikkojen kriteerit:

• 1.Koehenkilön on oltava ≥ 18-vuotias suostumuslomakkeen (ICF) allekirjoitushetkellä. Koehenkilötyypit ja taudin ominaisuudet
• 2.ECOG suorituskykyluokka 0-2.
• 3.Elonajanodote ≥ 12 viikkoa.

• 4.Ainakin 1 kohdennettava leesio (TL), joka täyttää RECIST v1.1 -kriteerit lähtötilanteessa. Kasvainten arviointi CT-tai MRI-tutkimuksella on suoritettava 28 päivän kuluessa ennen afereesia.

  1. Leesiota voidaan pitää kohdennettavana (TL), jos aiemmin sädehoidettuun leesioon on selkeä raja, se on mitattavissa RECIST v1.1 -kriteerien mukaan ja sillä on selkeä etenevyys viimeisimmän hoidon aikana tai jälkeen;
  2. Jos seulontavaiheessa valitaan tuore biopsianäyte kasvainleesioista, kasvainleesiota ei tulisi valita kohdennettavaksi leesioksi (TL), ellei kuvantamista suoriteta vähintään noin 2 viikkoa biopsian jälkeen parantumisen mahdollistamiseksi. Tapauksissa, joissa on vain yksi mitattava kohdennettava leesio (TL), on oltava varovainen biopsiakudosten otossa hoidon aikana.
• 5.Arkistoitu tai edustava kasvainmateriaali DLL3-ilmentymisen tasojen arviointia varten voidaan toimittaa.

• 6.Riittävä elintoiminta:

  a.Veren toiminta: i.Hemoglobiini ≥ 9 g/dL (ilman verensiirtoa tai erytropoietiinihoitoa 2 viikon kuluessa ennen seulonta-arviointia); ii.Absoluuttinen neutrofiilien lukumäärä ≥ 1,5×10^9/L ja absoluuttinen lymfosyyttien lukumäärä ≥ 0,6×10^9/L (ilman G-CSF-käyttöä 2 viikon kuluessa ennen seulonta-arviointia);iii.Trombosyyttien lukumäärä ≥ 75×10^9/L (ilman trombosyyttien siirtoa tai rekombinanttia ihmisen trombopoietiinia 2 viikon kuluessa ennen seulonta-arviointia).

  b.Maksan toiminta (perustuen kliinisen tutkimuspaikan määrittelemään normaaliarvoihin):i.Serumi TBL ≤ 1,5 ×YLV;ii.ALT tai AST ≤ 2,5×YLV ilman maksan etäpesäkkeitä; ALT ja AST ≤ 5×YLV maksan etäpesäkkeiden ollessa läsnä.

  c.Munuaisten toiminta (perustuen kliinisen tutkimuspaikan määrittelemään normaaliarvoihin): i.Serumi kreatiniini ≤ 1,5 × YLV tai kreatiniinin puhdistus ≥ 60 mL/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavalla tai kreatiniinin puhdistus ≥ 60 mL/min laskettuna 24 tunnin virtsasta.ii.Virtsan proteiini <++. Koehenkilöille, joilla on proteiininuriaa ≥ ++ peruslinjatutkimuksen virtsan testiliuska-analyysissä, on kerättävä 24 tunnin virtsa ja 24 tunnin virtsan proteiinipitoisuuden on oltava < 1 g.

  d.Tekoutumistoiminta (perustuen kliinisen tutkimuspaikan määrittelemään normaaliarvoihin):i.PT≤1,5×YLV；ii.Trombiiniaika ≤ 1,5×YLV;iii.aPTT≤1,5×YLV。

  e.Sydämen toiminta:i.New York Heart Association luokitus < luokka 3;ii.LVEF ≥ 50%.

• 7.Kyky perustaa laskimopääsy ja tutkijan harkinnan mukaan sopiva PBMC-keräykseen.
• 8.Lapsen saanti-ikäisten naisten on oltava imettämättömiä ja lapsen saanti-ikäisten naisten on oltava korkeasti herkän seerumin raskaustestin negatiivinen tulos seulonnan aikana.
• 9.Kaikkien lapsen saanti-ikäisten koehenkilöiden (mukaan lukien lapsen saanti-ikäiset naiset ja miesten kumppanit) on sovittava käyttävänsä lääketieteellisesti hyväksyttyjä tehokkaita ehkäisykeinoja, kuten liitteessä G mainitaan, koko hoidon ajan ja 2 vuotta viimeisen CAR-T-tuotteen uudelleeninfuusion jälkeen tai kunnes CAR-kopiotesti on negatiivinen, kumpi tapahtuu myöhemmin.
• 10.Mieskoehenkilöiden on sovittava olla luovuttamatta siemennestettä ja naiskoehenkilöiden on sovittava olla luovuttamatta munasoluja koko hoidon ajan ja 2 vuotta viimeisen CAR-T-tuotteen uudelleeninfuusion jälkeen tai kunnes CAR-kopiotesti on negatiivinen, kumpi tapahtuu myöhemmin.
• 11.Kykene allekirjoittamaan suostumuslomakkeen (ICF) (kuten liitteessä A mainitaan), joka sisältää ICF:ssä ja tutkimussuunnitelmassa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.
• 12.Koehenkilö on toimittanut suostumuslomakkeen (ICF) ennen minkään tutkimukseen liittyvän toiminnan/toimenpiteen aloittamista.
• 13.Kykenee kommunikoimaan hyvin tutkijan kanssa ja on halukas noudattamaan tutkimussuunnitelmaa ja kykenevä suorittamaan tutkimuksen vaaditulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

• 1.Raskaana olevat tai imettävät naiset tai naiskoehenkilöt, joilla on positiivinen raskaustestitulos seulonta-ajanjakson aikana (naisilta, jotka eivät ole lapsen saanti-ikäisiä, ei vaadita raskaustestiä, kuten kohdun poisto ja/tai molempien munasarjojen poisto tai amenorrea ≥ 12 kuukautta).
• 2.Koehenkilöt, jotka ovat saaneet elävän rokotteen 4 viikon kuluessa ennen afereesian aloittamista tai jotka suunnittelevat saavansa minkä tahansa rokotteen (muun kuin koronavirustauti 2019 -rokotteen) tutkimuksen aikana.
• 3.Koehenkilöllä on muita hankittuja tai synnynnäisiä immuunipuutostiloja; koehenkilö on saanut elinsiirron tai luuytimen siirron.
• 4.Koehenkilöllä on ollut vakava valtimo-/laskimotromboemboliatapahtuma tai aivoverenkiertohäiriö 6 kuukauden kuluessa ennen afereesia, kuten syvä laskimotromboosi (pois lukien oireeton ja hoitamaton lihaslaskimotromboosi), keuhkoveritulppa, aivoinfarkti, aivoverenvuoto, sydäninfarkti ja rintakipu, lukuun ottamatta oireetonta lakunaarista infarktia, joka ei vaadi kliinistä toimenpidettä.
• 5.Koehenkilöllä on perinnöllistä tai hankittua verenvuototaipumusta ja trombofiliaa (esim. hemofilia, hyytymishäiriö, pernan suureneminen); koehenkilö saa trombolyyttistä tai antikoagulanttihoidon; koehenkilö vaatii jatkuvaa verihiutaleiden estolääkitystä.
• 6.Koehenkilöllä on QTc-väli > 450 ms (miehillä) tai > 470 ms (naisilla) seulonta-ajanjakson aikana; koehenkilöllä on perhe- tai henkilökohtaista pitkän tai lyhyen QT-oireyhtymän historiaa; koehenkilöllä on kliinisesti merkitsevää kammioperäistä rytmihäiriöitä tai hän saa tällä hetkellä antiarytmistä lääkitystä tai hänelle on asennettu defibrillaattori rytmihäiriön vuoksi.
• 7.Koehenkilöllä on muita sairauksia, jotka voivat vakavasti vaarantaa koehenkilön turvallisuuden tai vaikuttaa tutkimuksen suorittamiseen, kuten mahahaava, suolistotukos, suolihalvaus, keuhkokuituuma, munuaisten vajaatoiminta ja hallitsematon diabetes.
• 8.Koehenkilöllä on aktiivinen tai meneillään oleva infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa (koehenkilö voi aloittaa tutkimushoidon 2 viikkoa infektiohoidon päätyttyä).

• 9.Historia mistä tahansa autoimmuunihermostohäiriöstä, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: multippeli skleroosi, neuromyelitis optica -oireyhtymä, myastenia gravis, Guillain Barren oireyhtymä ja krooninen tulehduksellinen demyelinisoiva polyradikuloneuropatia. Muut aktiiviset autoimmuuni- tai tulehdussairaudet, mukaan lukien mutta ei rajoittuen: tulehdukselliset suolistosairaudet (esim. haavainen paksusuolen tulehdus tai Crohnin tauti), systeeminen lupus erythematosus, sarkoidoosi-oireyhtymä, granuloomatoosi polyangiitiin kanssa, autoimmuunikilpirauhassairaus (Gravesin tauti) tai nivelreuma. Seuraavat ovat poikkeuksia tähän kriteeriin:

  1. Koehenkilöllä on vitiligoa tai autoimmuunikaljua;
  2. Koehenkilöllä on autoimmuunihypotyreoosi (esim. Hashimoton kilpirauhastulehduksen jälkeen) ja hän on vakaassa tilassa hormoni korvaushoidolla;
  3. Mikä tahansa krooninen tulehduksellinen tai autoimmuuninen ihosairaus, joka ei vaadi systemaattista hoitoa;
  4. Koehenkilöt, joilla ei ole ollut aktiivista tautia viimeisen 5 vuoden aikana, voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, mutta heidän on ensin neuvoteltava tutkijan kanssa;
  5. Koehenkilöt, joiden keliakia on hallittu pelkästään ruokavaliolla.
• 10.Koehenkilöt, joilla on tunnettu hengenvaarallinen yliherkkyys tai muu sietämättömyys syklofosfamidia tai fludarabiinia kohtaan tai vakava allerginen perusluonne; koehenkilöt, joilla on allergia ihmisen seerumi albumiinia ja dimetyylisulfoksidia kohtaan.

• 11.Aktiiviset tai krooniset tartuntataudit, mukaan lukien:

  1. HBV-tartunta, määritelty HBsAg-positiiviseksi tai hepatiitti B-ydin vasta-aine positiiviseksi ja HBV-DNA havaittavissa;
  2. HCV-tartunta, määritelty HCV-vasta-aine positiiviseksi ja HCV-RNA havaittavissa;
  3. HIV-tartunta, määritelty anti-HIV (1/2) positiiviseksi;
  4. Kuppatartunta, määritelty TPPA-positiiviseksi kliinisen tai altistumisen todistein.

• 12.Aikaisempi vastaanotto syöpähoidoista tai osallistuminen kliinisiin tutkimuksiin;

  1. Koehenkilö on saanut aiemmin CAR-T-soluhoidon tai muita geenimuokkaussoluhoidon;
  2. Koehenkilö osallistui muihin kliinisiin tutkimuksiin 28 päivän kuluessa ennen seulontaa;
  3. Systemaattisten kortikosteroidien (pois lukien inhalaatiokortikosteroidit) käyttö päivittäisellä annoksella ≥ 10 mg 7 päivän kuluessa ennen afereesia;
  4. Kemoterapian, sädehoidon, immunoterapian tai kohdennetun hoidon käyttö 4 viikon kuluessa tai alle 5 lääkeaineen puoliintumisajan, kumpi on lyhyempi, ennen afereesia;
  5. Koehenkilöt, jotka ovat saaneet perinteistä kiinalaista lääkinnällistä hoitoa selkeään syöpähoidon indikaatioon 2 viikon kuluessa ennen afereesia.
• 13.Aikaisemman syöpähoidon aiheuttamat myrkyllisyydet, jotka eivät ole palautuneet kansallisen syöpäinstituutin CTCAE v5.0 -asteikon asteeseen 0 tai 1 (pois lukien kaljuuntuminen, pigmentaatio ja muut asteen ≤ 2 pitkäaikaiset myrkyllisyydet, joita tutkija pitää peruuttamattomina).
• 14.Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin keskeyttäneet annostelun immuunivälitteisen keuhkokuumeen, aivolisäkkeen tai kilpirauhasen toimintahäiriön tai haimatulehduksen kaltaisten haittavaikutusten vuoksi.