Diese Studie ist eine offene, Phase-I-Studie zur Bewertung der Sicherheit, Durchführbarkeit, Zytokin-Eigenschaften und vorläufigen Wirksamkeit von GC511B bei DLL3+ rezidiviertem/refraktärem kleinzelligem Lungenkarzinom.

Einschlusskriterien:

• 1.Der Proband muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung (ICF) ≥ 18 Jahre alt sein. Art der Probanden und Krankheitsmerkmale
• 2.ECOG-Leistungsstatus 0-2.
• 3.Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

• 4.Mindestens 1 TL, das RECIST v1.1 bei Baseline erfüllt. Die Tumorbewertung mittels CT-Scan oder MRT muss innerhalb von 28 Tagen vor der Apherese durchgeführt werden.

  1. Eine Läsion kann als TL betrachtet werden, wenn die Läsion, die zuvor einer Strahlentherapie unterzogen wurde, eine klare Begrenzung aufweist, gemäß RECIST v1.1 messbar ist und während oder nach der letzten Behandlung eine klare Progression zeigt;
  2. Wenn bei der Screening-Untersuchung eine frische Biopsieprobe aus einer Tumorfäule entnommen wird, sollte die Tumorfäule nicht als TL ausgewählt werden, es sei denn, die Bildgebung wird mindestens etwa 2 Wochen nach der Biopsie durchgeführt, um Zeit für die Heilung zu lassen. In einem Fall, in dem es nur einen messbaren TL gibt, sollte bei der Gewinnung von Biopsiegeweben während des Behandlungszeitraums Vorsicht walten.
• 5.Archiviertes oder repräsentatives Tumormaterial zur Beurteilung der DLL3-Expressionsniveaus kann bereitgestellt werden.

• 6.Ausreichende Organfunktion:

  a.Blutfunktion: i.Hämoglobin ≥ 9 g/dL (ohne Transfusion oder Erythropoetin-Therapie innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Bewertung); ii.Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5×10^9/L und absolute Lymphozytenzahl ≥ 0,6×10^9/L (ohne G-CSF-Anwendung innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Bewertung);iii.Thrombozytenzahl ≥ 75×10^9/L (ohne Thrombozytentransfusion oder rekombinantes humanes Thrombopoietin innerhalb von 2 Wochen vor der Screening-Bewertung).

  b.Leberfunktion (basierend auf Normalwerten, wie vom klinischen Studienzentrum definiert):i.Serum-TBL ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN);ii.ALT oder AST ≤ 2,5×ULN in Abwesenheit von Lebermetastasen; ALT und AST ≤ 5×ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen.

  c.Nierenfunktion (basierend auf Normalwerten, wie vom klinischen Studienzentrum definiert): i.Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/Minute berechnet mit der Cockcroft-Gault-Formel oder Kreatinin-Clearance ≥ 60 mL/Minute berechnet mit 24-Stunden-Urin.ii.Urinprotein <++. Für Probanden mit Proteinurie ≥ ++ bei Baseline im Urinteststreifen muss 24-Stunden-Urin gesammelt werden und der Proteingehalt im Urin innerhalb von 24 Stunden muss < 1 g betragen.

  d.Gerinnungsfunktion (basierend auf Normalwerten, wie vom klinischen Studienzentrum definiert):i.PT≤1,5×ULN;ii.Thrombinzeit ≤ 1,5×ULN;iii.aPTT≤1,5×ULN.

  e.Herzfunktion:i.New York Heart Association-Klassifikation < Klasse 3;ii.LVEF ≥ 50%.

• 7.In der Lage, venösen Zugang herzustellen und nach Einschätzung des Prüfers für die PBMC-Sammlung geeignet zu sein.
• 8.Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen, und Frauen im gebärfähigen Alter müssen während des Screenings ein negatives Ergebnis eines hochsensiblen Serum-Schwangerschaftstests haben.
• 9.Alle Probanden im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen im gebärfähigen Alter und Männer mit Partnerinnen) müssen während des gesamten Behandlungszeitraums und für 2 Jahre nach der letzten CAR-T-Produkt-Reinfusion oder bis zu einem negativen CAR-Kopietest, je nachdem, was später eintritt, medizinisch akzeptable wirksame Verhütungsmaßnahmen gemäß Anhang G einverstanden sein.
• 10.Männliche Probanden müssen einverstanden sein, während des gesamten Behandlungszeitraums und für 2 Jahre nach der letzten CAR-T-Produkt-Reinfusion oder bis zu einem negativen CAR-Kopietest, je nachdem, was später eintritt, kein Sperma zu spenden, und weibliche Probanden müssen einverstanden sein, keine Eizellen zu spenden.
• 11.In der Lage, die ICF (wie in Anhang A erwähnt) zu unterzeichnen, was die Einhaltung der in der ICF und im Studienprotokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.
• 12.Der Proband hat die ICF vor Beginn einer studienspezifischen Aktivität/Prozedur bereitgestellt.
• 13.In der Lage, gut mit dem Prüfer zu kommunizieren und bereit, den Studienplan einzuhalten und die Studie wie erforderlich abschließen zu können.

Ausschlusskriterien:

• 1.Schwangere oder stillende Frauen oder weibliche Probanden mit einem positiven Schwangerschaftstestergebnis während des Screening-Zeitraums (Frauen, die nicht im gebärfähigen Alter sind, benötigen keinen Schwangerschaftstest, wie z.B. Hysterektomie und/oder bilaterale Ovarektomie oder Amenorrhoe für ≥ 12 Monate).
• 2.Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Apherese einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder die planen, während der Studie einen Impfstoff (außer Coronavirus-Krankheit-2019-Impfstoff) zu erhalten.
• 3.Der Proband hat eine Vorgeschichte anderer erworbener oder angeborener Immundefizienz; der Proband erhielt eine Organtransplantation oder Knochenmarktransplantation.
• 4.Der Proband hat innerhalb von 6 Monaten vor der Apherese ein schwerwiegendes arterielles/venöses thromboembolisches Ereignis oder einen zerebrovaskulären Unfall, wie tiefe Venenthrombose (ausgenommen asymptomatische und unbehandelte Muskelvenenthrombose), Lungenembolie, Hirninfarkt, Hirnblutung, Myokardinfarkt und Angina pectoris, außer lakunärer Infarkt, der asymptomatisch ist und keine klinische Intervention erfordert.
• 5.Der Proband hat eine erbliche oder erworbene Blutungs- und Thrombophilieneigung (z.B. Hämophilie, Gerinnungsstörung, Splenomegalie); der Proband erhält eine thrombolytische oder Antikoagulanzientherapie; der Proband benötigt eine kontinuierliche Thrombozytenaggregationshemmung.
• 6.Der Proband hat während des Screening-Zeitraums ein QTc-Intervall > 450 ms (Männer) oder > 470 ms (Frauen); der Proband hat eine familiäre oder persönliche Vorgeschichte von langem oder kurzem QT-Syndrom; der Proband hat eine Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder erhält derzeit Antiarrhythmika oder hat einen Defibrillator zur Behandlung von Arrhythmien implantiert.
• 7.Der Proband hat andere Krankheiten, die die Sicherheit des Probanden ernsthaft gefährden oder die Durchführung der Studie beeinträchtigen könnten, wie peptisches Ulkus, Darmobstruktion, Darmparalyse, Lungenfibrose, Nierenversagen und unkontrollierter Diabetes.
• 8.Der Proband hat eine aktive oder andauernde Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert (der Proband kann die Studienbehandlung 2 Wochen nach Abschluss der antiinfektiösen Therapie beginnen).

• 9.Vorgeschichte einer autoimmunen Nervensystemstörung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: Multiple Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrumstörung, Myasthenia gravis, Guillain-Barré-Syndrom und chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie. Andere aktive Autoimmun- oder Entzündungserkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankungen (z.B. Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose-Syndrom, Granulomatose mit Polyangiitis, autoimmune Schilddrüsenerkrankung (Morbus Basedow) oder rheumatoide Arthritis. Folgende Ausnahmen gelten für dieses Kriterium:

  1. Der Proband hat Vitiligo oder autoimmune Alopezie;
  2. Der Proband hat autoimmune Schilddrüsenunterfunktion (z.B. nach Hashimoto-Thyreoiditis) und ist unter Hormonersatztherapie stabil;
  3. Jede chronische entzündliche oder autoimmune Hauterkrankung, die keine systemische Therapie erfordert;
  4. Probanden ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können in die Studie aufgenommen werden, müssen jedoch zuerst den Prüfer konsultieren;
  5. Probanden, deren Zöliakie allein durch diätetische Maßnahmen kontrolliert wird.
• 10.Probanden mit bekannter lebensbedrohlicher Überempfindlichkeit oder anderer Unverträglichkeit gegenüber Cyclophosphamid oder Fludarabin oder schwerer allergischer Konstitution; Probanden mit Allergie gegen Humanalbumin und Dimethylsulfoxid.

• 11.Aktive oder chronische Infektionskrankheiten, einschließlich:

  1. HBV-Infektion, definiert als HBsAg-positiv oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv und HBV-DNA nachweisbar;
  2. HCV-Infektion, definiert als HCV-Antikörper-positiv und HCV-RNA nachweisbar;
  3. HIV-Infektion, definiert als anti-HIV (1/2)-positiv;
  4. Syphilis-Infektion, definiert als TPPA-positiv mit klinischem oder Expositionsnachweis.

• 12.Zuvor erhaltene Antitumortherapien oder Teilnahme an klinischen Studien;

  1. Der Proband hat zuvor CAR-T-Zelltherapie oder andere Gen-Editing-Zelltherapie erhalten;
  2. Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening an anderen klinischen Studien teilgenommen;
  3. Verwendung von systemischen Kortikosteroiden (ausgenommen inhalative Kortikosteroide) in einer Tagesdosis von ≥ 10 mg innerhalb von 7 Tagen vor der Apherese;
  4. Verwendung von Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie oder zielgerichteter Therapie innerhalb von 4 Wochen oder weniger als 5 Arzneimittelhalbwertszeiten, je nachdem, was kürzer ist, vor der Apherese;
  5. Probanden, die innerhalb von 2 Wochen vor der Apherese eine traditionelle chinesische Medizin-Behandlung mit klarer Antitumormikation erhalten haben.
• 13.Toxizitäten aus vorheriger Antikrebstherapie, die sich nicht auf National Cancer Institute CTCAE v5.0 Grad 0 oder Grad 1 erholt haben (ausgenommen Alopezie, Pigmentierung und andere Grad ≤ 2 Langzeittoxizitäten, die vom Prüfer als irreversibel eingestuft werden).
• 14.Probanden, die zuvor die Verabreichung aufgrund von unerwünschten Reaktionen wie immunbedingter Pneumonitis, Hypophysen- oder Schilddrüsenfunktionsstörung oder Pankreatitis abgebrochen haben.