Questo studio è uno studio di fase I in aperto per valutare la sicurezza, la fattibilità, la cinetica delle citochine e l'efficacia preliminare di GC511B nel carcinoma polmonare a piccole cellule recidivato/refrattario DLL3+.

Criteri di inclusione:

• 1.Il soggetto deve avere ≥ 18 anni al momento della firma dell'ICF. Tipi di soggetti e caratteristiche della malattia
• 2.Stato di performance ECOG 0-2.
• 3.Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

• 4.Almeno 1 lesione target (TL) che soddisfi i criteri RECIST v1.1 al basale. La valutazione tumorale mediante TC o risonanza magnetica deve essere eseguita entro 28 giorni prima della aferesi.

  1. Una lesione può essere considerata TL se la lesione precedentemente sottoposta a radioterapia ha un confine netto, è misurabile secondo RECIST v1.1 e mostra una chiara progressione durante o dopo l'ultimo trattamento;
  2. Se un campione di biopsia fresca viene selezionato allo screening da una lesione tumorale, la lesione tumorale non dovrebbe essere selezionata come TL a meno che non venga eseguita un'immagine almeno circa 2 settimane dopo la biopsia per consentire il tempo di guarigione. In un caso in cui c'è solo una TL misurabile, si dovrebbe prestare attenzione quando si ottengono tessuti di biopsia durante il periodo di trattamento.
• 5.Può essere fornito materiale tumorale d'archivio o rappresentativo per la valutazione dei livelli di espressione di DLL3.

• 6.Funzione d'organo adeguata:

  a.Funzione ematica: i.Emoglobina ≥ 9 g/dL (senza trasfusione o terapia con eritropoietina entro 2 settimane prima della valutazione di screening); ii.Conta dei neutrofili assoluti ≥ 1,5×10^9/L e conta dei linfociti assoluti ≥ 0,6×10^9/L (senza uso di G-CSF entro 2 settimane prima della valutazione di screening);iii.Conta piastrinica ≥ 75×10^9/L (senza trasfusione di piastrine o trombopoietina umana ricombinante entro 2 settimane prima della valutazione di screening).

  b.Funzione epatica (basata sui valori normali definiti dal centro di studio clinico):i.TBL sierico ≤ 1,5 × LSN;ii.ALT o AST ≤ 2,5×LSN in assenza di metastasi epatiche; ALT e AST ≤ 5×LSN in presenza di metastasi epatiche.

  c.Funzione renale (basata sui valori normali definiti dal centro di studio clinico): i.Creatinina sierica ≤ 1,5 × LSN, o clearance della creatinina ≥ 60 mL/minuto calcolata usando la formula di Cockcroft-Gault, o clearance della creatinina ≥ 60 mL/minuto calcolata usando urina delle 24 ore.ii.Proteine urinarie <++. Per i soggetti con proteinuria ≥ ++ al test delle urine al basale, deve essere raccolta urina delle 24 ore e il contenuto di proteine nelle urine entro 24 ore deve essere < 1 g.

  d.Funzione della coagulazione (basata sui valori normali definiti dal centro di studio clinico):i.TP ≤1,5×LSN;ii.Tempo di trombina ≤ 1,5×LSN;iii.aPTT ≤1,5×LSN.

  e.Funzione cardiaca:i.Classificazione della New York Heart Association < classe 3;ii.FEVS ≥ 50%.

• 7.In grado di stabilire l'accesso venoso e, a giudizio dello sperimentatore, idoneo per la raccolta di PBMC.
• 8.Le donne in età fertile non devono essere in allattamento e le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sierico altamente sensibile durante lo screening.
• 9.Tutti i soggetti in età fertile (incluse donne in età fertile e maschi con partner) devono accettare di adottare misure contraccettive efficaci e medicalmente accettabili come menzionato nell'Appendice G per tutto il periodo di trattamento e per 2 anni dopo l'ultima reinfusione del prodotto CAR-T o fino a un test CAR negativo, a seconda di quale si verifichi dopo.
• 10.I soggetti maschi devono accettare di non donare spermatozoi e i soggetti femmine devono accettare di non donare ovuli per tutto il periodo di trattamento e per 2 anni dopo l'ultima reinfusione del prodotto CAR-T o fino a un test CAR negativo, a seconda di quale si verifichi dopo.
• 11.In grado di firmare l'ICF (come menzionato nell'Appendice A), che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencati nell'ICF e nel protocollo.
• 12.Il soggetto ha fornito l'ICF prima di iniziare qualsiasi attività/procedura specifica dello studio.
• 13.In grado di comunicare bene con lo sperimentatore e disposto a rispettare il piano di studio e in grado di completare lo studio come richiesto.

Criteri di esclusione:

• 1.Donne in gravidanza o in allattamento, o soggetti femmine con un risultato positivo del test di gravidanza durante il periodo di screening (alle donne non in età fertile non è richiesto di ricevere un test di gravidanza, come isterectomia e/o ovariectomia bilaterale, o amenorrea per ≥ 12 mesi).
• 2.Soggetti che hanno ricevuto un vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'inizio della aferesi o che pianificano di ricevere qualsiasi vaccino (diverso dal vaccino per la malattia da coronavirus 2019) durante lo studio.
• 3.Il soggetto ha una storia di altre immunodeficienze acquisite o congenite; il soggetto ha ricevuto un trapianto d'organo o di midollo osseo.
• 4.Il soggetto ha avuto un evento tromboembolico arterioso/venoso grave o un ictus cerebrale entro 6 mesi prima della aferesi, come trombosi venosa profonda (escludendo trombosi venosa muscolare asintomatica e non trattata), embolia polmonare, infarto cerebrale, emorragia cerebrale, infarto miocardico e angina, eccetto per infarto lacunare che è asintomatico e non richiede intervento clinico.
• 5.Il soggetto ha emorragia ereditaria o acquisita e trombofilia (es. emofilia, disturbo della coagulazione, splenomegalia); il soggetto sta ricevendo terapia trombolitica o anticoagulante; il soggetto richiede terapia antiaggregante continua.
• 6.Il soggetto ha un intervallo QTc > 450 ms (maschi) o > 470 ms (femmine) durante il periodo di screening; il soggetto ha una storia familiare o personale di sindrome del QT lungo o corto; il soggetto ha una storia di aritmie ventricolari clinicamente significative, o sta attualmente ricevendo farmaci antiaritmici, o ha un defibrillatore impiantato per aritmia.
• 7.Il soggetto ha altre malattie che possono seriamente mettere in pericolo la sicurezza del soggetto o influenzare il completamento dello studio, come ulcera peptica, ostruzione intestinale, paralisi intestinale, fibrosi polmonare, insufficienza renale e diabete non controllato.
• 8.Il soggetto ha un'infezione attiva o in corso che richiede un trattamento sistemico (il soggetto può iniziare il trattamento dello studio 2 settimane dopo il completamento della terapia antinfettiva).

• 9.Storia di qualsiasi disturbo autoimmune del sistema nervoso, inclusi ma non limitati a: sclerosi multipla, disturbo dello spettro della neuromielite ottica, miastenia grave, sindrome di Guillain Barre e polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica. Altri disturbi autoimmuni o infiammatori attivi, inclusi ma non limitati a malattia infiammatoria intestinale (es. colite ulcerosa o malattia di Crohn), lupus eritematoso sistemico, sindrome di Sarcoidosi, granulomatosi con poliangioite, malattia autoimmune della tiroide (malattia di Graves) o artrite reumatoide. Le seguenti sono eccezioni a questo criterio:

  1. Il soggetto ha vitiligine o alopecia autoimmune;
  2. Il soggetto ha ipotiroidismo autoimmune (es. seguente tiroidite di Hashimoto) ed è stabile con terapia ormonale sostitutiva;
  3. Qualsiasi malattia infiammatoria o autoimmune cronica della pelle che non richiede terapia sistemica;
  4. I soggetti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere arruolati nello studio, ma devono prima consultare lo sperimentatore;
  5. Soggetti la cui malattia celiaca è controllata solo dalla gestione dietetica.
• 10.Soggetti con ipersensibilità pericolosa per la vita nota o altra intolleranza a ciclofosfamide o fludarabina, o grave costituzione allergica; soggetti con allergia all'albumina umana e al dimetilsolfossido.

• 11.Malattie infettive attive o croniche, incluse:

  1. Infezione da HBV, definita come HBsAg positivo o anticorpo contro il core dell'epatite B positivo e HBV-DNA rilevabile;
  2. Infezione da HCV, definita come anticorpo anti-HCV positivo e HCV-RNA rilevabile;
  3. Infezione da HIV, definita come anti-HIV (1/2) positivo;
  4. Infezione da sifilide, definita come TPPA positivo con evidenza clinica o di esposizione.

• 12.Precedente ricezione di terapie antitumorali o partecipazione a studi clinici;

  1. Il soggetto ha ricevuto precedente terapia con cellule CAR-T o altra terapia cellulare di editing genetico;
  2. Il soggetto ha partecipato ad altri studi clinici entro 28 giorni prima dello screening;
  3. Uso di corticosteroidi sistemici (escludendo corticosteroidi inalati) a una dose giornaliera di ≥ 10 mg entro 7 giorni prima della aferesi;
  4. Uso di chemioterapia, radioterapia, immunoterapia o terapia mirata entro 4 settimane o meno di 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima della aferesi;
  5. Soggetti che hanno ricevuto trattamento con medicina tradizionale cinese per una chiara indicazione antitumorale entro 2 settimane prima della aferesi.
• 13.Tossicità da precedente terapia antitumorale che non si sono riprese a Grado 0 o Grado 1 del National Cancer Institute CTCAE v5.0 (escludendo alopecia, pigmentazione e altre tossicità a lungo termine di Grado ≤ 2 considerate irreversibili dallo sperimentatore).
• 14.Soggetti che in precedenza hanno interrotto la somministrazione a causa di reazioni avverse come polmonite correlata all'immunità, disfunzione ipofisaria o tiroidea, o pancreatite.