Tato studie je otevřená, fáze I studie k vyhodnocení bezpečnosti, proveditelnosti, cytokinetiky a předběžné účinnosti přípravku GC511B u DLL3+ relabujícího/refrakterního malobuněčného karcinomu plic.

Kritéria pro zařazení:

• 1.Subjekt musí být ve věku ≥ 18 let v době podepsání ICF. Typ subjektů a charakteristiky onemocnění
• 2.ECOG výkonnostní stav 0-2.
• 3.Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.

• 4.Alespoň 1 TL splňující RECIST v1.1 v základním stavu. Hodnocení nádoru CT skenem nebo MRI musí být provedeno do 28 dnů před aferézou.

  1. Léze může být považována za TL, pokud má léze dříve podrobená radioterapii jasné hranice, je měřitelná podle RECIST v1.1 a má jasnou progresi během nebo po poslední léčbě;
  2. Pokud je při screeningu vybrán čerstvý bioptický vzorek z nádorové léze, neměla by být nádorová léze vybrána jako TL, pokud není zobrazení provedeno alespoň přibližně 2 týdny po biopsii, aby byl umožněn čas na hojení. V případě, že existuje pouze jedna měřitelná TL, je třeba při získávání bioptických tkání během léčebného období postupovat opatrně.
• 5.Lze poskytnout archivní nebo reprezentativní nádorový materiál pro hodnocení hladin exprese DLL3.

• 6.Dostatečná funkce orgánů:

  a.Funkce krve: i.Hemoglobin ≥ 9 g/dL (bez transfuze nebo léčby erytropoetinem do 2 týdnů před screeningovým hodnocením); ii.Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5×10^9/L a absolutní počet lymfocytů ≥ 0,6×10^9/L (bez použití G-CSF do 2 týdnů před screeningovým hodnocením);iii.Počet krevních destiček ≥ 75×10^9/L (bez transfuze krevních destiček nebo rekombinantního lidského trombopoetinu do 2 týdnů před screeningovým hodnocením).

  b.Jaterní funkce (na základě normálních hodnot definovaných místem klinické studie):i.Sérový TBL ≤ 1,5 ×ULN;ii.ALT nebo AST ≤ 2,5×ULN v nepřítomnosti jaterních metastáz; ALT a AST ≤ 5×ULN v přítomnosti jaterních metastáz.

  c.Renální funkce (na základě normálních hodnot definovaných místem klinické studie): i.Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN, nebo clearance kreatininu ≥ 60 mL/minutu vypočtená pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce, nebo clearance kreatininu ≥ 60 mL/minutu vypočtená pomocí 24hodinové moči.ii.Bílkovina v moči <++. U subjektů s proteinurií ≥ ++ na močovém testovacím papírku v základním stavu musí být odebrána 24hodinová moč a obsah bílkovin v moči za 24 hodin musí být < 1 g.

  d.Funkce srážení (na základě normálních hodnot definovaných místem klinické studie):i.PT≤1,5×ULN；ii.Trombinový čas ≤ 1,5×ULN;iii.aPTT≤1,5×ULN。

  e.Srdeční funkce:i.Klasifikace New York Heart Association < třída 3;ii.LVEF ≥ 50%.

• 7.Schopnost zajištění žilního přístupu a podle posouzení vyšetřovatele vhodný pro odběr PBMC.
• 8.Ženy v reprodukčním věku nesmí kojit a ženy v reprodukčním věku musí mít během screeningu negativní výsledek vysoce citlivého sérového těhotenského testu.
• 9.Všichni subjekty v reprodukčním věku (včetně žen v reprodukčním věku a mužů s partnery) musí souhlasit s přijetím medicínsky přijatelných účinných opatření antikoncepce, jak je uvedeno v Dodatku G, po celou dobu léčby a po dobu 2 let po poslední reinfuzi CAR-T produktu nebo do negativního testu CAR kopie, podle toho, co nastane později.
• 10.Mužští subjekty musí souhlasit, že nebudou darovat sperma a ženské subjekty musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka po celou dobu léčby a po dobu 2 let po poslední reinfuzi CAR-T produktu nebo do negativního testu CAR kopie, podle toho, co nastane později.
• 11.Schopnost podepsat ICF (jak je uvedeno v Dodatku A), což zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených v ICF a v protokolu.
• 12.Subjekt poskytl ICF před zahájením jakékoli studie specifické činnosti/procedury.
• 13.Schopnost dobře komunikovat s vyšetřovatelem a ochota dodržovat studijní plán a schopnost dokončit studii podle požadavků.

Kritéria vyloučení:

• 1.Těhotné nebo kojící ženy, nebo ženské subjekty s pozitivním výsledkem těhotenského testu během screeningového období (ženy mimo reprodukční věk nemusí podstoupit těhotenský test, jako je metrektomie a/nebo bilaterální ooforektomie, nebo amenorea po dobu ≥ 12 měsíců).
• 2.Subjekty, které obdržely živou vakcínu do 4 týdnů před zahájením aferézy nebo které plánují obdržet jakoukoli vakcínu (kromě vakcíny proti onemocnění koronavirem 2019) během studie.
• 3.Subjekt má anamnézu jiné získané nebo vrozené imunodeficience; subjekt podstoupil transplantaci orgánu nebo transplantaci kostní dřeně.
• 4.Subjekt měl závažnou arteriální/venózní tromboembolickou příhodu nebo cévní mozkovou příhodu do 6 měsíců před aferézou, jako je hluboká žilní trombóza (s výjimkou asymptomatické a neléčené svalové žilní trombózy), plicní embolie, mozkový infarkt, mozkové krvácení, infarkt myokardu a angina pectoris, s výjimkou lakunárního infarktu, který je asymptomatický a nevyžaduje klinický zásah.
• 5.Subjekt má dědičnou nebo získanou hemoragii a trombofilii (např. hemofilie, porucha srážlivosti, splenomegalie); subjekt podstupuje trombolytickou nebo antikoagulační terapii; subjekt vyžaduje kontinuální antiagregační terapii.
• 6.Subjekt má interval QTc > 450 ms (muži) nebo > 470 ms (ženy) během screeningového období; subjekt má rodinnou nebo osobní anamnézu dlouhého nebo krátkého QT syndromu; subjekt má anamnézu klinicky významných komorových arytmií, nebo aktuálně užívá antiarytmika, nebo má implantován defibrilátor pro arytmii.
• 7.Subjekt má jiná onemocnění, která mohou vážně ohrozit bezpečnost subjektu nebo ovlivnit dokončení studie, jako je peptický vřed, střevní obstrukce, střevní paralýza, plicní fibróza, selhání ledvin a nekontrolovaný diabetes.
• 8.Subjekt má aktivní nebo probíhající infekci vyžadující systémovou léčbu (subjekt může zahájit studijní léčbu 2 týdny po dokončení protinfekční terapie).

• 9.Anamnéza jakékoli autoimunitní nervové soustavy, včetně ale neomezující se na: roztroušenou sklerózu, spektrum neuromyelitis optica, myasthenia gravis, Guillain Barreův syndrom a chronickou zánětlivou demyelinizační polyradikuloneuropatii. Jiná aktivní autoimunitní nebo zánětlivá onemocnění, včetně ale neomezující se na zánětlivé onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida nebo Crohnova choroba), systémový lupus erythematodes, Sarkoidózový syndrom, granulomatóza s polyangiitidou, autoimunitní onemocnění štítné žlázy (Gravesova choroba) nebo revmatoidní artritida. Následující jsou výjimky z tohoto kritéria:

  1. Subjekt má vitiligo nebo autoimunitní alopecii;
  2. Subjekt má autoimunitní hypotyreózu (např. následkem Hashimotovy tyreoiditidy) a je stabilní na hormonální substituci;
  3. Jakékoli chronické zánětlivé nebo autoimunitní kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou terapii;
  4. Subjekty bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeny do studie, ale musí se nejprve poradit s vyšetřovatelem;
  5. Subjekty, jejichž celiakie je kontrolována pouze dietními opatřeními.
• 10.Subjekty se známou život ohrožující přecitlivělostí nebo jinou intolerancí na cyklofosfamid nebo fludarabin, nebo se závažnou alergickou konstituci; subjekty s alergií na lidský sérový albumin a dimethylsulfoxid.

• 11.Aktivní nebo chronická infekční onemocnění, včetně:

  1. Infekce HBV, definovaná jako pozitivní HBsAg nebo pozitivní protilátka proti jádru hepatitidy B a detekovatelná HBV-DNA;
  2. Infekce HCV, definovaná jako pozitivní protilátka proti HCV a detekovatelná HCV-RNA;
  3. Infekce HIV, definovaná jako pozitivní anti-HIV (1/2);
  4. Infekce syfilis, definovaná jako pozitivní TPPA s klinickým nebo expozičním důkazem.

• 12.Předchozí přijetí protinádorových terapií nebo účast na klinických studiích;

  1. Subjekt obdržel předchozí CAR-T buněčnou terapii nebo jinou genově upravenou buněčnou terapii;
  2. Subjekt se účastnil jiných klinických studií do 28 dnů před screeningem;
  3. Použití systémových kortikosteroidů (s výjimkou inhalačních kortikosteroidů) v denní dávce ≥ 10 mg do 7 dnů před aferézou;
  4. Použití chemoterapie, radioterapie, imunoterapie nebo cílené terapie do 4 týdnů nebo méně než 5 poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před aferézou;
  5. Subjekty, které obdržely léčbu tradiční čínskou medicínou pro jasnou protinádorovou indikaci do 2 týdnů před aferézou.
• 13.Toxicity z předchozí protinádorové terapie, které se neobnovily na National Cancer Institute CTCAE v5.0 Stupeň 0 nebo Stupeň 1 (s výjimkou alopecie, pigmentace a jiných toxicit Stupně ≤ 2 považovaných vyšetřovatelem za nevratné).
• 14.Subjekty, které dříve ukončily podávání z důvodu nežádoucích reakcí, jako je imunosouvisející pneumonitida, dysfunkce hypofýzy nebo štítné žlázy, nebo pankreatitida.