Это исследование является открытым исследованием Фазы I для оценки безопасности, осуществимости, цитокинетики и предварительной эффективности GC511B при рецидивирующем/рефрактерном мелкоклеточном раке легкого с экспрессией DLL3+.

Критерии включения:

• 1.Субъект должен быть ≥ 18 лет на момент подписания ИДС. Тип субъектов и характеристики заболевания
• 2.Статус работоспособности по шкале ECOG 0-2.
• 3.Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.

• 4.Как минимум 1 ИО, соответствующий критериям RECIST v1.1 на исходном уровне. Оценка опухоли с помощью КТ или МРТ должна быть проведена в течение 28 дней до афереза.

  1. Поражение может считаться ИО, если ранее облученное поражение имеет четкие границы, измеримо по критериям RECIST v1.1 и демонстрирует явное прогрессирование во время или после последнего лечения;
  2. Если на этапе скрининга выбран свежий образец биопсии из опухолевого поражения, это поражение не должно выбираться в качестве ИО, за исключением случаев, когда визуализация проводится не менее чем через 2 недели после биопсии для заживления. В случае, когда имеется только одно измеримое ИО, следует проявлять осторожность при получении биопсийных тканей в период лечения.
• 5.Может быть предоставлен архивный или репрезентативный опухолевый материал для оценки уровней экспрессии DLL3.

• 6.Адекватная функция органов:

  a.Функция крови: i.Гемоглобин ≥ 9 г/дл (без трансфузии или терапии эритропоэтином в течение 2 недель до скрининговой оценки); ii.Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5×10^9/л и абсолютное количество лимфоцитов ≥ 0,6×10^9/л (без использования G-CSF в течение 2 недель до скрининговой оценки);iii.Количество тромбоцитов ≥ 75×10^9/л (без трансфузии тромбоцитов или рекомбинантного человеческого тромбопоэтина в течение 2 недель до скрининговой оценки).

  b.Печеночная функция (на основе нормальных значений, определенных клиническим исследовательским центром):i.Общий билирубин сыворотки ≤ 1,5 ×ВГН;ii.АЛТ или АСТ ≤ 2,5×ВГН при отсутствии метастазов в печень; АЛТ и АСТ ≤ 5×ВГН при наличии метастазов в печень.

  c.Почечная функция (на основе нормальных значений, определенных клиническим исследовательским центром): i.Креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта, или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, рассчитанный по 24-часовой моче.ii.Белок в моче <++. Для субъектов с протеинурией ≥ ++ по тест-полоске на исходном уровне, должна быть собрана 24-часовая моча, и содержание белка в моче в течение 24 часов должно быть < 1 г.

  d.Функция свертывания (на основе нормальных значений, определенных клиническим исследовательским центром):i.ПВ≤1,5×ВГН；ii.Тромбиновое время ≤ 1,5×ВГН;iii.АЧТВ≤1,5×ВГН。

  e.Сердечная функция:i.Классификация Нью-Йоркской кардиологической ассоциации < 3 класса;ii.ФВЛЖ ≥ 50%.

• 7.Способность установить венозный доступ и, по мнению исследователя, пригодность для сбора ПЯК.
• 8.Женщины детородного возраста не должны кормить грудью, и женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат высокочувствительного теста на беременность в сыворотке во время скрининга.
• 9.Все субъекты детородного возраста (включая женщин детородного возраста и мужчин с партнершами) должны согласиться принимать медикаментозно приемлемые эффективные меры контрацепции, как указано в Приложении G, на протяжении всего периода лечения и в течение 2 лет после последней реинфузии продукта CAR-T или до отрицательного теста на копии CAR, в зависимости от того, что наступит позже.
• 10.Мужчины-субъекты должны согласиться не сдавать сперму, а женщины-субъекты должны согласиться не сдавать яйцеклетки на протяжении всего периода лечения и в течение 2 лет после последней реинфузии продукта CAR-T или до отрицательного теста на копии CAR, в зависимости от того, что наступит позже.
• 11.Способность подписать ИДС (как указано в Приложении A), что включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в ИДС и протоколе.
• 12.Субъект предоставил ИДС до начала любой специфической для исследования активности/процедуры.
• 13.Способность хорошо общаться с исследователем, готовность соблюдать план исследования и возможность завершить исследование в соответствии с требованиями.

Критерии исключения:

• 1.Беременные или кормящие грудью женщины, или женщины-субъекты с положительным результатом теста на беременность в период скрининга (женщины, не детородного возраста, не обязаны проходить тест на беременность, например, после гистерэктомии и/или двусторонней овариэктомии, или аменореи ≥ 12 месяцев).
• 2.Субъекты, которые получили живую вакцину в течение 4 недель до начала афереза или планируют получить любую вакцину (кроме вакцины против коронавирусной болезни 2019) во время исследования.
• 3.Субъект имеет историю других приобретенных или врожденных иммунодефицитов; субъект получил трансплантацию органа или костного мозга.
• 4.У субъекта было серьезное артериальное/венозное тромбоэмболическое событие или цереброваскулярное нарушение в течение 6 месяцев до афереза, такое как тромбоз глубоких вен (за исключением бессимптомного и нелеченного мышечного венозного тромбоза), тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт мозга, кровоизлияние в мозг, инфаркт миокарда и стенокардия, за исключением лакунарного инфаркта, который протекает бессимптомно и не требует клинического вмешательства.
• 5.У субъекта наследственные или приобретенные нарушения свертываемости крови и тромбофилия (например, гемофилия, коагулопатия, спленомегалия); субъект получает тромболитическую или антикоагулянтную терапию; субъект требует постоянной антиагрегантной терапии.
• 6.У субъекта интервал QTc > 450 мс (мужчины) или > 470 мс (женщины) в период скрининга; у субъекта семейный или личный анамнез длинного или короткого QT-синдрома; у субъекта история клинически значимых желудочковых аритмий, или он в настоящее время получает антиаритмические препараты, или имеет имплантированный дефибриллятор по поводу аритмии.
• 7.У субъекта есть другие заболевания, которые могут серьезно угрожать безопасности субъекта или влияют на завершение исследования, такие как язвенная болезнь, кишечная непроходимость, кишечный паралич, фиброз легких, почечная недостаточность и неконтролируемый диабет.
• 8.У субъекта активная или текущая инфекция, требующая системного лечения (субъект может начать исследовательское лечение через 2 недели после завершения противомикробной терапии).

• 9.История любых аутоиммунных заболеваний нервной системы, включая, но не ограничиваясь: рассеянный склероз, спектр оптикомиелита, миастению гравис, синдром Гийена-Барре и хроническую воспалительную демиелинизирующую полирадикулоневропатию. Другие активные аутоиммунные или воспалительные заболевания, включая, но не ограничиваясь: воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит или болезнь Крона), системная красная волчанка, саркоидоз, гранулематоз с полиангиитом, аутоиммунное заболевание щитовидной железы (болезнь Грейвса) или ревматоидный артрит. Следующие являются исключениями из этого критерия:

  1. У субъекта витилиго или аутоиммунная алопеция;
  2. У субъекта аутоиммунный гипотиреоз (например, после тиреоидита Хашимото) и стабилен на заместительной гормональной терапии;
  3. Любое хроническое воспалительное или аутоиммунное заболевание кожи, не требующее системной терапии;
  4. Субъекты без активного заболевания в течение последних 5 лет могут быть включены в исследование, но должны сначала проконсультироваться с исследователем;
  5. Субъекты, у которых целиакия контролируется только диетическим управлением.
• 10.Субъекты с известной угрожающей жизни гиперчувствительностью или другой непереносимостью циклофосфамида или флударабина, или с тяжелой аллергической конституцией; субъекты с аллергией на человеческий сывороточный альбумин и диметилсульфоксид.

• 11.Активные или хронические инфекционные заболевания, включая:

  1. Инфекция ВГВ, определяемая как HBsAg-положительный или антитела к ядру гепатита В положительные и определяемый HBV-ДНК;
  2. Инфекция ВГС, определяемая как анти-ВГС положительный и определяемый ВГС-РНК;
  3. Инфекция ВИЧ, определяемая как анти-ВИЧ (1/2) положительный;
  4. Инфекция сифилиса, определяемая как TPPA положительный с клиническими или экспозиционными свидетельствами.

• 12.Предыдущее получение противоопухолевой терапии или участие в клинических исследованиях;

  1. Субъект ранее получал терапию CAR-T-клетками или другую генетически модифицированную клеточную терапию;
  2. Субъект участвовал в других клинических исследованиях в течение 28 дней до скрининга;
  3. Использование системных кортикостероидов (за исключением ингаляционных) в суточной дозе ≥ 10 мг в течение 7 дней до афереза;
  4. Использование химиотерапии, лучевой терапии, иммунотерапии или таргетной терапии в течение 4 недель или менее 5 периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до афереза;
  5. Субъекты, которые получали лечение традиционной китайской медициной с четким противоопухолевым показанием в течение 2 недель до афереза.
• 13.Токсичности от предыдущей противоопухолевой терапии, которые не восстановились до степени 0 или 1 по NCI CTCAE v5.0 (за исключением алопеции, пигментации и других токсичностей степени ≤ 2, считающихся необратимыми исследователем).
• 14.Субъекты, которые ранее прекратили введение из-за нежелательных реакций, таких как иммуно-ассоциированная пневмония, дисфункция гипофиза или щитовидной железы, или панкреатит.