Este Estudo é um Estudo Aberto, de Fase I, para Avaliar a Segurança, Viabilidade, Cinética de Citocinas e Eficácia Preliminar do GC511B no Cancro do Pulmão de Pequenas Células Recidivante/Refratário DLL3+.

Critérios de Inclusão:

• 1. O sujeito deve ter ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do ICF. Tipo de Sujeitos e Características da Doença
• 2. Estado de desempenho ECOG 0-2.
• 3. Esperança de vida ≥ 12 semanas.

• 4. Pelo menos 1 TL que cumpra os critérios RECIST v1.1 na linha de base. A avaliação tumoral por TAC ou RM deve ser realizada dentro de 28 dias antes da aférese.

  1. Uma lesão pode ser considerada TL se a lesão previamente submetida a radioterapia tiver um limite claro, for mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1 e tiver progressão clara durante ou após o tratamento mais recente;
  2. Se uma amostra de biópsia fresca for selecionada no rastreio a partir de uma lesão tumoral, a lesão tumoral não deve ser selecionada como TL, a menos que a imagem seja realizada pelo menos aproximadamente 2 semanas após a biópsia para permitir tempo para a cicatrização. Num caso em que há apenas uma TL mensurável, deve ter-se cuidado ao obter tecidos de biópsia durante o período de tratamento.
• 5. Pode ser fornecida amostra tumoral arquivada ou representativa para avaliação dos níveis de expressão de DLL3.

• 6. Função orgânica adequada:

  a. Função sanguínea: i. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sem transfusão ou terapia com eritropoietina dentro de 2 semanas antes da avaliação de rastreio); ii. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5×10^9/L e contagem absoluta de linfócitos ≥ 0,6×10^9/L (sem uso de G-CSF dentro de 2 semanas antes da avaliação de rastreio);iii. Contagem de plaquetas ≥ 75×10^9/L (sem transfusão de plaquetas ou trombopoietina humana recombinante dentro de 2 semanas antes da avaliação de rastreio).

  b. Função hepática (com base nos valores normais definidos pelo local do estudo clínico):i. TBL sérico ≤ 1,5 × LSN;ii. ALT ou AST ≤ 2,5×LSN na ausência de metástases hepáticas; ALT e AST ≤ 5×LSN na presença de metástases hepáticas.

  c. Função renal (com base nos valores normais definidos pelo local do estudo clínico): i. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/minuto calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault, ou depuração de creatinina ≥ 60 mL/minuto calculada usando urina de 24 horas.ii. Proteína urinária <++. Para sujeitos com proteinúria ≥ ++ no teste de urina na linha de base, deve ser recolhida urina de 24 horas e o conteúdo de proteína na urina dentro de 24 horas deve ser < 1 g.

  d. Função de coagulação (com base nos valores normais definidos pelo local do estudo clínico):i. TP≤1,5×LSN；ii. Tempo de trombina ≤ 1,5×LSN;iii. TTPa≤1,5×LSN。

  e. Função cardíaca:i. Classificação da Associação Cardíaca de Nova Iorque < classe 3;ii. FEVE ≥ 50%.

• 7. Capaz de estabelecer acesso venoso e, a critério do investigador, adequado para recolha de PBMC.
• 8. Mulheres com potencial de procriação não devem estar a amamentar, e mulheres com potencial de procriação devem ter um resultado negativo do teste de gravidez sérico altamente sensível durante o rastreio.
• 9. Todos os sujeitos em idade fértil (incluindo mulheres em idade fértil e homens com parceiras) devem concordar em tomar medidas de contraceção eficazes medicamente aceitáveis, conforme mencionado no Apêndice G, durante todo o período de tratamento e durante 2 anos após a última reinfusão do produto CAR-T ou até um teste negativo de cópia CAR, o que ocorrer mais tarde.
• 10. Os sujeitos do sexo masculino devem concordar em não doar esperma e os sujeitos do sexo feminino devem concordar em não doar óvulos durante todo o período de tratamento e durante 2 anos após a última reinfusão do produto CAR-T ou até um teste negativo de cópia CAR, o que ocorrer mais tarde.
• 11. Capaz de assinar o ICF (conforme mencionado no Apêndice A), o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no ICF e no protocolo.
• 12. O sujeito forneceu o ICF antes de iniciar qualquer atividade/procedimento específico do estudo.
• 13. Capaz de comunicar bem com o investigador, e disposto a cumprir o plano do estudo e capaz de completar o estudo conforme exigido.

Critérios de Exclusão:

• 1. Mulheres grávidas ou a amamentar, ou sujeitos do sexo feminino com resultado positivo no teste de gravidez durante o período de rastreio (mulheres sem potencial de procriação não são obrigadas a receber um teste de gravidez, como histerectomia e/ou ooforectomia bilateral, ou amenorreia por ≥ 12 meses).
• 2. Sujeitos que receberam uma vacina viva dentro de 4 semanas antes do início da aférese ou que planeiam receber qualquer vacina (exceto a vacina contra a doença coronavírus 2019) durante o estudo.
• 3. O sujeito tem historial de outra imunodeficiência adquirida ou congénita; o sujeito recebeu transplante de órgão ou transplante de medula óssea.
• 4. O sujeito tem um evento tromboembólico arterial/venoso grave ou acidente cerebrovascular dentro de 6 meses antes da aférese, como trombose venosa profunda (excluindo trombose venosa muscular assintomática e não tratada), embolia pulmonar, enfarte cerebral, hemorragia cerebral, enfarte do miocárdio e angina, exceto para enfarte lacunar que é assintomático e não requer intervenção clínica.
• 5. O sujeito tem hemorragia hereditária ou adquirida e trombofilia (por exemplo, hemofilia, distúrbio de coagulação, esplenomegalia); o sujeito está a receber terapia trombolítica ou anticoagulante; o sujeito requer terapia antiplaquetária contínua.
• 6. O sujeito tem um intervalo QTc > 450 ms (homens) ou > 470 ms (mulheres) durante o período de rastreio; o sujeito tem historial familiar ou pessoal de síndrome de QT longo ou curto; o sujeito tem historial de arritmias ventriculares clinicamente significativas, ou está atualmente a receber medicação antiarrítmica, ou tem um desfibrilhador implantado para arritmia.
• 7. O sujeito tem outras doenças que podem colocar seriamente em perigo a segurança do sujeito ou afetar a conclusão do estudo, como úlcera péptica, obstrução intestinal, paralisia intestinal, fibrose pulmonar, insuficiência renal e diabetes não controlada.
• 8. O sujeito tem uma infeção ativa ou contínua que requer tratamento sistémico (o sujeito pode iniciar o tratamento do estudo 2 semanas após a conclusão da terapia anti-infeciosa).

• 9. Historial de qualquer distúrbio autoimune do sistema nervoso, incluindo mas não limitado a: esclerose múltipla, distúrbio do espetro da neuromielite ótica, miastenia gravis, síndrome de Guillain-Barré e polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica. Outros distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos, incluindo mas não limitado a doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerosa ou doença de Crohn), lúpus eritematoso sistémico, síndrome de sarcoidose, granulomatose com poliangiite, doença autoimune da tiroide (doença de Graves) ou artrite reumatoide. As seguintes são exceções a este critério:

  1. O sujeito tem vitiligo ou alopecia autoimune;
  2. O sujeito tem hipotiroidismo autoimune (por exemplo, após tiroidite de Hashimoto) e está estável em terapia de reposição hormonal;
  3. Qualquer doença cutânea inflamatória crónica ou autoimune que não requeira terapia sistémica;
  4. Sujeitos sem doença ativa nos últimos 5 anos podem ser inscritos no estudo, mas devem primeiro consultar o investigador;
  5. Sujeitos cuja doença celíaca é controlada apenas por gestão dietética.
• 10. Sujeitos com hipersensibilidade com risco de vida conhecida ou outra intolerância à ciclofosfamida ou fludarabina, ou constituição alérgica grave; sujeitos com alergia à albumina sérica humana e dimetilsulfóxido.

• 11. Doenças infeciosas ativas ou crónicas, incluindo:

  1. Infeção por VHB, definida como HBsAg positivo ou anticorpo do núcleo da hepatite B positivo e ADN-VHB detetável;
  2. Infeção por VHC, definida como anticorpo do VHC positivo e ARN-VHC detetável;
  3. Infeção por VIH, definida como anti-VIH (1/2) positivo;
  4. Infeção por sífilis, definida como TPPA positivo com evidência clínica ou de exposição.

• 12. Receção prévia de terapias antitumorais ou participação em estudos clínicos;

  1. O sujeito recebeu terapia prévia com células CAR-T ou outra terapia celular de edição genética;
  2. O sujeito participou noutros estudos clínicos dentro de 28 dias antes do rastreio;
  3. Uso de corticosteroides sistémicos (excluindo corticosteroides inalados) numa dose diária de ≥ 10 mg dentro de 7 dias antes da aférese;
  4. Uso de quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou terapia direcionada dentro de 4 semanas ou menos de 5 meias-vidas do fármaco, o que for mais curto, antes da aférese;
  5. Sujeitos que receberam tratamento com medicina tradicional chinesa para uma indicação antitumoral clara dentro de 2 semanas antes da aférese.
• 13. Toxicidades de terapia anticancro prévia que não recuperaram para o Grau 0 ou Grau 1 do NCI CTCAE v5.0 (excluindo alopecia, pigmentação e outras toxicidades de longo prazo de Grau ≤ 2 consideradas irreversíveis pelo investigador).
• 14. Sujeitos que previamente interromperam a administração devido a reações adversas como pneumonite relacionada com o sistema imunitário, disfunção pituitária ou tiroideia, ou pancreatite.