To badanie jest otwartym, badaniem fazy I mającym na celu ocenę bezpieczeństwa, wykonalności, cytokinetyki oraz wstępnej skuteczności preparatu GC511B w nawrotowym/opornym drobnokomórkowym raku płuca z dodatnim wynikiem DLL3.

Kryteria włączenia:

• 1. Pacjent musi mieć ≥ 18 lat w momencie podpisywania ICF. Typ pacjentów i charakterystyka choroby
• 2. Stan sprawności ECOG 0-2.
• 3. Przewidywana długość życia ≥ 12 tygodni.

• 4. Co najmniej 1 zmiana TL spełniająca kryteria RECIST v1.1 w punkcie wyjściowym. Ocena guza za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego musi być wykonana w ciągu 28 dni przed aferezą.

  1. Zmianę można uznać za TL, jeśli zmiana poddana wcześniej radioterapii ma wyraźne granice, jest mierzalna zgodnie z RECIST v1.1 i wykazuje wyraźną progresję w trakcie lub po ostatnim leczeniu;
  2. Jeśli w trakcie badań przesiewowych wybrano świeżą próbkę biopsji z zmiany nowotworowej, zmiana nowotworowa nie powinna być wybierana jako TL, chyba że obrazowanie zostanie wykonane co najmniej około 2 tygodni po biopsji, aby umożliwić gojenie. W przypadku, gdy istnieje tylko jedna mierzalna zmiana TL, należy zachować ostrożność podczas pobierania tkanek do biopsji w trakcie okresu leczenia.
• 5. Można dostarczyć archiwalny lub reprezentatywny materiał nowotworowy do oceny poziomów ekspresji DLL3.

• 6. Prawidłowa funkcja narządów:

  a. Funkcja krwi: i. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (bez transfuzji lub terapii erytropoetyną w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową); ii. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5×10^9/L i bezwzględna liczba limfocytów ≥ 0,6×10^9/L (bez stosowania G-CSF w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową); iii. Liczba płytek krwi ≥ 75×10^9/L (bez transfuzji płytek krwi lub rekombinowanej ludzkiej trombopoetyny w ciągu 2 tygodni przed oceną przesiewową).

  b. Funkcja wątroby (na podstawie wartości prawidłowych zdefiniowanych przez miejsce badania klinicznego): i. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × ULN; ii. ALT lub AST ≤ 2,5 × ULN przy braku przerzutów do wątroby; ALT i AST ≤ 5 × ULN w obecności przerzutów do wątroby.

  c. Funkcja nerek (na podstawie wartości prawidłowych zdefiniowanych przez miejsce badania klinicznego): i. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × ULN, lub klirens kreatynyny ≥ 60 mL/min obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta, lub klirens kreatynyny ≥ 60 mL/min obliczony przy użyciu 24-godzinnego moczu. ii. Białko w moczu <++. Dla pacjentów z białkomoczem ≥ ++ w teście paskowym moczu w punkcie wyjściowym, należy zebrać 24-godzinny mocz i zawartość białka w moczu w ciągu 24 godzin musi być < 1 g.

  d. Funkcja krzepnięcia (na podstawie wartości prawidłowych zdefiniowanych przez miejsce badania klinicznego): i. Czas protrombinowy ≤ 1,5 × ULN; ii. Czas trombinowy ≤ 1,5 × ULN; iii. aPTT ≤ 1,5 × ULN.

  e. Funkcja serca: i. Klasyfikacja Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego < klasa 3; ii. LVEF ≥ 50%.

• 7. Możliwość uzyskania dostępu żylnego i, według oceny badacza, nadaje się do pobierania PBMC.
• 8. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą karmić piersią, a kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik wysoce czułego testu ciążowego z surowicy podczas badań przesiewowych.
• 9. Wszyscy pacjenci w wieku rozrodczym (w tym kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni z partnerkami) muszą zgodzić się na stosowanie medycznie akceptowalnych skutecznych środków antykoncepcyjnych, jak wspomniano w Załączniku G, przez cały okres leczenia i przez 2 lata po ostatniej reinfuzji produktu CAR-T lub do uzyskania ujemnego testu kopii CAR, w zależności od tego, co nastąpi później.
• 10. Pacjenci płci męskiej muszą zgodzić się nie oddawać nasienia, a pacjentki muszą zgodzić się nie oddawać komórek jajowych przez cały okres leczenia i przez 2 lata po ostatniej reinfuzji produktu CAR-T lub do uzyskania ujemnego testu kopii CAR, w zależności od tego, co nastąpi później.
• 11. Zdolność do podpisania ICF (jak wspomniano w Załączniku A), co obejmuje przestrzeganie wymagań i ograniczeń wymienionych w ICF i w protokole.
• 12. Pacjent dostarczył ICF przed rozpoczęciem jakiejkolwiek czynności/procedury specyficznej dla badania.
• 13. Zdolność do dobrej komunikacji z badaczem, gotowość do przestrzegania planu badania i zdolność do ukończenia badania zgodnie z wymaganiami.

Kryteria wykluczenia:

• 1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią, lub pacjentki z dodatnim wynikiem testu ciążowego w okresie badań przesiewowych (kobiety niezdolne do rozrodu nie muszą przechodzić testu ciążowego, np. po wycięciu macicy i/lub obustronnym wycięciu jajników, lub braku miesiączki przez ≥ 12 miesięcy).
• 2. Pacjenci, którzy otrzymali żywą szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem aferezy lub którzy planują otrzymać jakąkolwiek szczepionkę (z wyjątkiem szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019) w trakcie badania.
• 3. Pacjent ma historię innych nabytych lub wrodzonych niedoborów odporności; pacjent otrzymał przeszczep narządu lub szpiku kostnego.
• 4. Pacjent miał poważne zdarzenie zakrzepowo-zatorowe tętnicze/żylne lub udar mózgu w ciągu 6 miesięcy przed aferezą, takie jak zakrzepica żył głębokich (z wyjątkiem bezobjawowej i nieleczonej zakrzepicy żył mięśniowych), zatorowość płucna, zawał mózgu, krwotok mózgowy, zawał mięśnia sercowego i dławica piersiowa, z wyjątkiem zawału lakunarnego, który jest bezobjawowy i nie wymaga interwencji klinicznej.
• 5. Pacjent ma dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepicy (np. hemofilia, zaburzenia krzepnięcia, powiększenie śledziony); pacjent otrzymuje leczenie trombolityczne lub przeciwzakrzepowe; pacjent wymaga ciągłej terapii przeciwpłytkowej.
• 6. Pacjent ma odstęp QTc > 450 ms (mężczyźni) lub > 470 ms (kobiety) w okresie badań przesiewowych; pacjent ma rodzinną lub osobistą historię zespołu długiego lub krótkiego QT; pacjent ma historię klinicznie znaczących zaburzeń rytmu komorowego, lub obecnie otrzymuje leki antyarytmiczne, lub ma wszczepiony defibrylator z powodu arytmii.
• 7. Pacjent ma inne choroby, które mogą poważnie zagrażać bezpieczeństwu pacjenta lub wpływać na ukończenie badania, takie jak wrzód trawienny, niedrożność jelit, porażenie jelit, zwłóknienie płuc, niewydolność nerek i niekontrolowana cukrzyca.
• 8. Pacjent ma aktywną lub trwającą infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (pacjent może rozpocząć leczenie badawcze 2 tygodnie po zakończeniu terapii przeciwinfekcyjnej).

• 9. Historia jakichkolwiek autoimmunologicznych zaburzeń układu nerwowego, w tym, ale nie ograniczając się do: stwardnienia rozsianego, spektrum zapalenia nerwów wzrokowych i rdzenia, miastenii, zespołu Guillaina-Barrégo i przewlekłej zapalnej demielinizacyjnej polineuropatii. Inne aktywne autoimmunologiczne lub zapalne zaburzenia, w tym, ale nie ograniczając się do: choroby zapalnej jelit (np. wrzodziejącego zapalenia jelita grubego lub choroby Leśniowskiego-Crohna), tocznia rumieniowatego układowego, zespołu sarkoidozy, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, autoimmunologicznej choroby tarczycy (choroby Gravesa-Basedowa) lub reumatoidalnego zapalenia stawów. Następujące są wyjątkami od tego kryterium:

  1. Pacjent ma bielactwo lub autoimmunologiczne łysienie;
  2. Pacjent ma autoimmunologiczną niedoczynność tarczycy (np. po zapaleniu tarczycy Hashimoto) i jest stabilny na terapii zastępczej hormonami;
  3. Każda przewlekła zapalna lub autoimmunologiczna choroba skóry, która nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego;
  4. Pacjenci bez aktywności choroby w ciągu ostatnich 5 lat mogą zostać włączeni do badania, ale muszą najpierw skonsultować się z badaczem;
  5. Pacjenci, u których celiakia jest kontrolowana wyłącznie przez zarządzanie dietą.
• 10. Pacjenci ze znaną zagrażającą życiu nadwrażliwością lub inną nietolerancją na cyklofosfamid lub fludarabinę, lub z ciężką konstytucją alergiczną; pacjenci z alergią na albuminę ludzką i dimetylosulfotlenek.

• 11. Aktywne lub przewlekłe choroby zakaźne, w tym:

  1. Zakażenie HBV, zdefiniowane jako dodatnie HBsAg lub dodatnie przeciwciała przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B i wykrywalne HBV-DNA;
  2. Zakażenie HCV, zdefiniowane jako dodatnie przeciwciała przeciwko HCV i wykrywalne HCV-RNA;
  3. Zakażenie HIV, zdefiniowane jako dodatnie przeciwciała anty-HIV (1/2);
  4. Zakażenie kiłą, zdefiniowane jako dodatnie TPPA z dowodami klinicznymi lub ekspozycji.

• 12. Wcześniejsze otrzymanie terapii przeciwnowotworowych lub udział w badaniach klinicznych;

  1. Pacjent otrzymał wcześniej terapię komórkami CAR-T lub inną terapię komórkową z edycją genów;
  2. Pacjent uczestniczył w innych badaniach klinicznych w ciągu 28 dni przed badaniami przesiewowymi;
  3. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów (z wyłączeniem kortykosteroidów wziewnych) w dawce dobowej ≥ 10 mg w ciągu 7 dni przed aferezą;
  4. Stosowanie chemioterapii, radioterapii, immunoterapii lub terapii celowanej w ciągu 4 tygodni lub mniej niż 5 okresów półtrwania leku, w zależności od tego, co jest krótsze, przed aferezą;
  5. Pacjenci, którzy otrzymali leczenie medycyną chińską z wyraźnym wskazaniem przeciwnowotworowym w ciągu 2 tygodni przed aferezą.
• 13. Toksyczności z poprzedniej terapii przeciwnowotworowej, które nie ustąpiły do stopnia 0 lub 1 według National Cancer Institute CTCAE v5.0 (z wyłączeniem łysienia, pigmentacji i innych toksyczności długoterminowych ≤ stopnia 2 uznanych za nieodwracalne przez badacza).
• 14. Pacjenci, którzy wcześniej przerwali podawanie z powodu działań niepożądanych, takich jak zapalenie płuc związane z układem odpornościowym, dysfunkcja przysadki lub tarczycy, lub zapalenie trzustki.