Cette étude est une étude ouverte de phase I visant à évaluer la sécurité, la faisabilité, la cytokinétique et l'efficacité préliminaire du GC511B dans le cancer du poumon à petites cellules récidivant/réfractaire DLL3+.

Critères d'inclusion :

• 1. Le sujet doit être âgé de ≥ 18 ans au moment de la signature du consentement éclairé informé (ICF).
  Type de sujets et caractéristiques de la maladie
• 2. État de performance ECOG 0-2.
• 3. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

• 4. Au moins 1 lésion cible (TL) répondant aux critères RECIST v1.1 à l'inclusion.
  L'évaluation tumorale par scanner ou IRM doit être réalisée dans les 28 jours précédant l'aphérèse.

  1. Une lésion peut être considérée comme TL si la lésion précédemment soumise à la radiothérapie a une limite nette, est mesurable selon RECIST v1.1 et présente une progression claire pendant ou après le dernier traitement ;
  2. Si un échantillon de biopsie fraîche est sélectionné au dépistage à partir d'une lésion tumorale, la lésion tumorale ne doit pas être sélectionnée comme TL sauf si une imagerie est réalisée au moins environ 2 semaines après la biopsie pour laisser le temps de guérison.
     Dans le cas où il n'y a qu'une seule TL mesurable, une prudence doit être observée lors de l'obtention de tissus de biopsie pendant la période de traitement.
• 5. Du matériel tumoral d'archives ou représentatif pour l'évaluation des niveaux d'expression de DLL3 peut être fourni.

• 6. Fonction organique adéquate :

  a. Fonction sanguine : i. Hémoglobine ≥ 9 g/dL (sans transfusion ni traitement par érythropoïétine dans les 2 semaines précédant l'évaluation de dépistage) ; ii. Numération absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 10^9/L et numération absolue des lymphocytes ≥ 0,6 × 10^9/L (sans utilisation de G-CSF dans les 2 semaines précédant l'évaluation de dépistage) ; iii. Numération plaquettaire ≥ 75 × 10^9/L (sans transfusion de plaquettes ni thrombopoïétine humaine recombinante dans les 2 semaines précédant l'évaluation de dépistage).

  b. Fonction hépatique (basée sur les valeurs normales définies par le site d'étude clinique) : i. Bilirubine totale sérique (TBL) ≤ 1,5 × LSN ; ii. ALT ou AST ≤ 2,5 × LSN en l'absence de métastases hépatiques ; ALT et AST ≤ 5 × LSN en présence de métastases hépatiques.

  c. Fonction rénale (basée sur les valeurs normales définies par le site d'étude clinique) : i. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault, ou clairance de la créatinine ≥ 60 mL/min calculée à l'aide de l'urine de 24 heures. ii. Protéinurie <++.
  Pour les sujets avec une protéinurie ≥ ++ sur bandelette urinaire à l'inclusion, l'urine de 24 heures doit être collectée et la teneur en protéines dans l'urine en 24 heures doit être < 1 g.

  d. Fonction de coagulation (basée sur les valeurs normales définies par le site d'étude clinique) : i. TP ≤ 1,5 × LSN ; ii. Temps de thrombine ≤ 1,5 × LSN ; iii. TCA ≤ 1,5 × LSN.

  e. Fonction cardiaque : i. Classification de la New York Heart Association < classe 3 ; ii. FEVG ≥ 50 %.

• 7. Capable d'établir un accès veineux et, selon l'appréciation de l'investigateur, adapté à la collection de cellules mononucléées du sang périphérique (PBMC).
• 8. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter, et les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique hautement sensible pendant le dépistage.
• 9. Tous les sujets en âge de procréer (y compris les femmes en âge de procréer et les hommes avec partenaires) doivent accepter de prendre des mesures de contraception efficaces médicalement acceptables comme mentionné dans l'annexe G pendant toute la période de traitement et pendant 2 ans après la dernière réinfusion du produit CAR-T ou jusqu'à un test de copie CAR négatif, selon la dernière éventualité.
• 10. Les sujets masculins doivent accepter de ne pas faire de don de sperme et les sujets féminins doivent accepter de ne pas faire de don d'ovocytes pendant toute la période de traitement et pendant 2 ans après la dernière réinfusion du produit CAR-T ou jusqu'à un test de copie CAR négatif, selon la dernière éventualité.
• 11. Capable de signer l'ICF (comme mentionné dans l'annexe A), ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans l'ICF et dans le protocole.
• 12. Le sujet a fourni l'ICF avant de commencer toute activité/procédure spécifique à l'étude.
• 13. Capable de bien communiquer avec l'investigateur, et disposé à se conformer au plan d'étude et capable de terminer l'étude comme requis.

Critères d'exclusion :

• 1. Femmes enceintes ou allaitantes, ou sujets féminins avec un résultat positif au test de grossesse pendant la période de dépistage (les femmes non en âge de procréer ne sont pas tenues de subir un test de grossesse, comme une hystérectomie et/ou une ovariectomie bilatérale, ou une aménorrhée depuis ≥ 12 mois).
• 2. Sujets ayant reçu un vaccin vivant dans les 4 semaines précédant le début de l'aphérèse ou qui prévoient de recevoir tout vaccin (autre que le vaccin contre la maladie à coronavirus 2019) pendant l'étude.
• 3. Le sujet a des antécédents d'autres immunodéficiences acquises ou congénitales ; le sujet a reçu une transplantation d'organe ou de moelle osseuse.
• 4. Le sujet a eu un événement thromboembolique artériel/veineux grave ou un accident cérébrovasculaire dans les 6 mois avant l'aphérèse, tel qu'une thrombose veineuse profonde (à l'exclusion de la thrombose veineuse musculaire asymptomatique et non traitée), une embolie pulmonaire, un infarctus cérébral, une hémorragie cérébrale, un infarctus du myocarde et une angine de poitrine, sauf pour l'infarctus lacunaire qui est asymptomatique et ne nécessite pas d'intervention clinique.
• 5. Le sujet a une hémorragie héréditaire ou acquise et une thrombophilie (par exemple, hémophilie, trouble de la coagulation, splénomégalie) ; le sujet reçoit un traitement thrombolytique ou anticoagulant ; le sujet nécessite un traitement antiplaquettaire continu.
• 6. Le sujet a un intervalle QTc > 450 ms (hommes) ou > 470 ms (femmes) pendant la période de dépistage ; le sujet a des antécédents familiaux ou personnels de syndrome du QT long ou court ; le sujet a des antécédents d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives, ou reçoit actuellement un traitement antiarythmique, ou a un défibrillateur implanté pour arythmie.
• 7. Le sujet a d'autres maladies pouvant sérieusement mettre en danger sa sécurité ou affecter l'achèvement de l'étude, telles qu'un ulcère peptique, une occlusion intestinale, une paralysie intestinale, une fibrose pulmonaire, une insuffisance rénale et un diabète non contrôlé.
• 8. Le sujet a une infection active ou en cours nécessitant un traitement systémique (le sujet peut commencer le traitement de l'étude 2 semaines après l'achèvement du traitement anti-infectieux).

• 9. Antécédents de tout trouble auto-immun du système nerveux, incluant mais sans s'y limiter : sclérose en plaques, trouble du spectre de la neuromyélite optique, myasthénie grave, syndrome de Guillain-Barré et polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique.
  Autres troubles auto-immuns ou inflammatoires actifs, incluant mais sans s'y limiter : maladie inflammatoire de l'intestin (par exemple, colite ulcéreuse ou maladie de Crohn), lupus érythémateux disséminé, syndrome de la sarcoïdose, granulomatose avec polyangéite, maladie thyroïdienne auto-immune (maladie de Basedow) ou polyarthrite rhumatoïde.
  Les exceptions suivantes s'appliquent à ce critère :

  1. Le sujet a un vitiligo ou une alopécie auto-immune ;
  2. Le sujet a une hypothyroïdie auto-immune (par exemple, suite à une thyroïdite de Hashimoto) et est stable sous traitement hormonal substitutif ;
  3. Toute maladie cutanée inflammatoire ou auto-immune chronique ne nécessitant pas de traitement systémique ;
  4. Les sujets sans maladie active au cours des 5 dernières années peuvent être inclus dans l'étude, mais doivent d'abord consulter l'investigateur ;
  5. Les sujets dont la maladie cœliaque est contrôlée par la gestion diététique seule.
• 10. Sujets avec une hypersensibilité mettant en danger le pronostic vital connue ou une autre intolérance à la cyclophosphamide ou à la fludarabine, ou une constitution allergique sévère ; sujets allergiques à l'albumine sérique humaine et au diméthylsulfoxyde.

• 11. Maladies infectieuses actives ou chroniques, incluant :

  1. Infection par le VHB, définie comme Ag HBs positif ou anticorps anti-HBc positif et ADN du VHB détectable ;
  2. Infection par le VHC, définie comme anticorps anti-VHC positif et ARN du VHC détectable ;
  3. Infection par le VIH, définie comme anti-VIH (1/2) positif ;
  4. Infection syphilitique, définie comme TPPA positif avec preuve clinique ou d'exposition.

• 12. Réception antérieure de thérapies antitumorales ou participation à des études cliniques ;

  1. Le sujet a déjà reçu une thérapie par cellules CAR-T ou une autre thérapie cellulaire par édition génique ;
  2. Le sujet a participé à d'autres études cliniques dans les 28 jours précédant le dépistage ;
  3. Utilisation de corticostéroïdes systémiques (à l'exclusion des corticostéroïdes inhalés) à une dose quotidienne de ≥ 10 mg dans les 7 jours précédant l'aphérèse ;
  4. Utilisation de chimiothérapie, radiothérapie, immunothérapie ou thérapie ciblée dans les 4 semaines ou moins de 5 demi-vies du médicament, selon la période la plus courte, précédant l'aphérèse ;
  5. Sujets ayant reçu un traitement par médecine traditionnelle chinoise pour une indication antitumorale claire dans les 2 semaines précédant l'aphérèse.
• 13. Toxicités d'un traitement anticancéreux antérieur qui ne sont pas revenues au grade 0 ou grade 1 du CTCAE v5.0 du National Cancer Institute (à l'exclusion de l'alopécie, de la pigmentation et d'autres toxicités à long terme de grade ≤ 2 considérées comme irréversibles par l'investigateur).
• 14. Sujets ayant précédemment interrompu l'administration en raison de réactions indésirables telles qu'une pneumopathie liée à l'immunité, un dysfonctionnement hypophysaire ou thyroïdien, ou une pancréatite.