Este estudio es un estudio abierto de fase I para evaluar la seguridad, factibilidad, cinética de citocinas y eficacia preliminar de GC511B en cáncer de pulmón de células pequeñas resistente/recurrente DLL3+.

Criterios de inclusión:

• 1. El sujeto debe tener ≥ 18 años de edad en el momento de firmar el CIF. Tipo de sujetos y características de la enfermedad
• 2. Estado funcional ECOG 0-2.
• 3. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

• 4. Al menos 1 LT que cumpla con RECIST v1.1 al inicio. La evaluación tumoral mediante tomografía computarizada o resonancia magnética debe realizarse dentro de los 28 días previos a la aféresis.

  1. Una lesión puede considerarse LT si la lesión previamente sometida a radioterapia tiene un límite claro, es medible según RECIST v1.1 y tiene una progresión clara durante o después del último tratamiento;
  2. Si se selecciona una muestra de biopsia fresca en la selección de una lesión tumoral, la lesión tumoral no debe seleccionarse como LT a menos que se realice una imagen al menos aproximadamente 2 semanas después de la biopsia para permitir tiempo de curación. En un caso donde solo hay un LT medible, se debe tener precaución al obtener tejidos de biopsia durante el período de tratamiento.
• 5. Se puede proporcionar material tumoral archivado o representativo para evaluar los niveles de expresión de DLL3.

• 6. Función orgánica adecuada:

  a. Función sanguínea: i. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (sin transfusión o terapia con eritropoyetina dentro de las 2 semanas previas a la evaluación de selección); ii. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5×10^9/L y recuento absoluto de linfocitos ≥ 0,6×10^9/L (sin uso de G-CSF dentro de las 2 semanas previas a la evaluación de selección); iii. Recuento de plaquetas ≥ 75×10^9/L (sin transfusión de plaquetas o trombopoyetina humana recombinante dentro de las 2 semanas previas a la evaluación de selección).

  b. Función hepática (basada en valores normales definidos por el sitio del estudio clínico): i. TBS sérico ≤ 1,5 × LSN; ii. ALT o AST ≤ 2,5×LSN en ausencia de metástasis hepáticas; ALT y AST ≤ 5×LSN en presencia de metástasis hepáticas.

  c. Función renal (basada en valores normales definidos por el sitio del estudio clínico): i. Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/minuto calculado usando la fórmula de Cockcroft-Gault, o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/minuto calculado usando orina de 24 horas. ii. Proteína en orina <++.

  Para sujetos con proteinuria ≥ ++ en tira reactiva de orina al inicio, se debe recolectar orina de 24 horas y el contenido de proteína en orina dentro de 24 horas debe ser < 1 g.

  d. Función de coagulación (basada en valores normales definidos por el sitio del estudio clínico): i. TP ≤ 1,5×LSN; ii. Tiempo de trombina ≤ 1,5×LSN; iii. TTPa ≤ 1,5×LSN.

  e. Función cardíaca: i. Clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York < clase 3; ii. FEVI ≥ 50%.

• 7. Capaz de establecer acceso venoso y, en el criterio del investigador, adecuado para la recolección de CMSP.
• 8. Las mujeres con potencial de embarazo no deben estar lactando, y las mujeres con potencial de embarazo deben tener un resultado negativo de prueba de embarazo sérica altamente sensible durante la selección.
• 9. Todos los sujetos en edad fértil (incluyendo mujeres en edad fértil y hombres con parejas) deben aceptar tomar medidas anticonceptivas efectivas médicamente aceptables como se menciona en el Apéndice G durante todo el período de tratamiento y durante 2 años después de la última reinfusión del producto CAR-T o hasta una prueba negativa de copia CAR, lo que ocurra más tarde.
• 10. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma y las sujetos femeninas deben aceptar no donar óvulos durante todo el período de tratamiento y durante 2 años después de la última reinfusión del producto CAR-T o hasta una prueba negativa de copia CAR, lo que ocurra más tarde.
• 11. Capaz de firmar el CIF (como se menciona en el Apéndice A), lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones listados en el CIF y en el protocolo.
• 12. El sujeto ha proporcionado el CIF antes de comenzar cualquier actividad/procedimiento específico del estudio.
• 13. Capaz de comunicarse bien con el investigador, y dispuesto a cumplir con el plan de estudio y capaz de completar el estudio según lo requerido.

Criterios de exclusión:

• 1. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o sujetos femeninas con un resultado positivo de prueba de embarazo durante el período de selección (no se requiere prueba de embarazo para mujeres sin potencial de embarazo, como histerectomía y/o ooforectomía bilateral, o amenorrea durante ≥ 12 meses).
• 2. Sujetos que han recibido una vacuna viva dentro de las 4 semanas previas al inicio de la aféresis o que planean recibir cualquier vacuna (excepto la vacuna contra la enfermedad por coronavirus 2019) durante el estudio.
• 3. El sujeto tiene antecedentes de otra inmunodeficiencia adquirida o congénita; el sujeto recibió trasplante de órgano o trasplante de médula ósea.
• 4. El sujeto tiene un evento tromboembólico arterial/venoso grave o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses antes de la aféresis, como trombosis venosa profunda (excluyendo trombosis venosa muscular asintomática y no tratada), embolia pulmonar, infarto cerebral, hemorragia cerebral, infarto de miocardio y angina, excepto infarto lacunar que es asintomático y no requiere intervención clínica.
• 5. El sujeto tiene hemorragia hereditaria o adquirida y trombofilia (p. ej., hemofilia, trastorno de coagulación, esplenomegalia); el sujeto está recibiendo terapia trombolítica o anticoagulante; el sujeto requiere terapia antiplaquetaria continua.
• 6. El sujeto tiene un intervalo QTc > 450 ms (hombres) o > 470 ms (mujeres) durante el período de selección; el sujeto tiene antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto; el sujeto tiene antecedentes de arritmias ventriculares clínicamente significativas, o está recibiendo actualmente medicación antiarrítmica, o tiene un desfibrilador implantado por arritmia.
• 7. El sujeto tiene otras enfermedades que pueden poner en grave peligro la seguridad del sujeto o afectar la finalización del estudio, como úlcera péptica, obstrucción intestinal, parálisis intestinal, fibrosis pulmonar, insuficiencia renal y diabetes no controlada.
• 8. El sujeto tiene una infección activa o en curso que requiere tratamiento sistémico (el sujeto puede comenzar el tratamiento del estudio 2 semanas después de completar la terapia antiinfecciosa).

• 9. Antecedentes de cualquier trastorno autoinmune del sistema nervioso, incluyendo pero no limitado a: esclerosis múltiple, trastorno del espectro de la neuromielitis óptica, miastenia gravis, síndrome de Guillain Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.

  Otros trastornos autoinmunes o inflamatorios activos, incluyendo pero no limitado a enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis, granulomatosis con poliangitis, enfermedad tiroidea autoinmune (enfermedad de Graves) o artritis reumatoide.

  Las siguientes son excepciones a este criterio:

  1. El sujeto tiene vitíligo o alopecia autoinmune;
  2. El sujeto tiene hipotiroidismo autoinmune (p. ej., tras tiroiditis de Hashimoto) y está estable con reemplazo hormonal;
  3. Cualquier enfermedad cutánea inflamatoria crónica o autoinmune que no requiera terapia sistémica;
  4. Sujetos sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos en el estudio, pero deben consultar primero con el investigador;
  5. Sujetos cuya enfermedad celíaca está controlada solo por manejo dietético.
• 10. Sujetos con hipersensibilidad potencialmente mortal conocida u otra intolerancia a ciclofosfamida o fludarabina, o constitución alérgica grave; sujetos con alergia a albúmina sérica humana y dimetilsulfóxido.

• 11. Enfermedades infecciosas activas o crónicas, incluyendo:

  1. Infección por VHB, definida como HBsAg positivo o anticuerpo contra el núcleo de la hepatitis B positivo y ADN-VHB detectable;
  2. Infección por VHC, definida como anticuerpo contra VHC positivo y ARN-VHC detectable;
  3. Infección por VIH, definida como anti-VIH (1/2) positivo;
  4. Infección por sífilis, definida como TPPA positivo con evidencia clínica o de exposición.

• 12. Recepción previa de terapias antitumorales o participación en estudios clínicos;

  1. El sujeto ha recibido terapia previa con células CAR-T u otra terapia celular de edición génica;
  2. El sujeto participó en otros estudios clínicos dentro de los 28 días previos a la selección;
  3. Uso de corticosteroides sistémicos (excluyendo corticosteroides inhalados) a una dosis diaria de ≥ 10 mg dentro de los 7 días previos a la aféresis;
  4. Uso de quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o terapia dirigida dentro de 4 semanas o menos de 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más corto, antes de la aféresis;
  5. Sujetos que han recibido tratamiento con medicina tradicional china por una indicación antitumoral clara dentro de las 2 semanas antes de la aféresis.
• 13. Toxicidades de terapia anticancerosa previa que no se han recuperado a Grado 0 o Grado 1 del CTCAE v5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (excluyendo alopecia, pigmentación y otras toxicidades a largo plazo de Grado ≤ 2 consideradas irreversibles por el investigador).
• 14. Sujetos que previamente interrumpieron la administración debido a reacciones adversas como neumonitis relacionada con inmunidad, disfunción pituitaria o tiroidea, o pancreatitis.