Deze studie is een open-label, fase I-studie om de veiligheid, haalbaarheid, cytokinetica en voorlopige werkzaamheid van GC511B bij DLL3+ recidiverende/refractaire kleincellige longkanker te evalueren.

Insluitingscriteria:

• 1.De proefpersoon moet ≥ 18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de ICF. Type proefpersonen en ziektekenmerken
• 2.ECOG-prestatiestatus 0-2.
• 3.Levensverwachting ≥ 12 weken.

• 4.Minstens 1 TL die voldoet aan RECIST v1.1 bij baseline. Tumorevaluatie via CT-scan of MRI moet worden uitgevoerd binnen 28 dagen voor aferese.

  1. Een laesie kan als TL worden beschouwd als de eerder bestraalde laesie een duidelijke begrenzing heeft, meetbaar is volgens RECIST v1.1 en duidelijke progressie vertoont tijdens of na de laatste behandeling;
  2. Als bij screening een verse biopsie wordt genomen uit een tumorlaesie, mag de tumorlaesie niet als TL worden geselecteerd, tenzij beeldvorming minstens ongeveer 2 weken na de biopsie wordt uitgevoerd om tijd voor genezing te geven. In het geval dat er slechts één meetbare TL is, moet voorzichtigheid worden betracht bij het verkrijgen van biopsieweefsels tijdens de behandelingsperiode.
• 5.Archief- of representatief tumormateriaal voor beoordeling van DLL3-expressieniveaus kan worden verstrekt.

• 6.Voldoende orgaanfunctie:

  a.Bloedfunctie: i.Hemoglobine ≥ 9 g/dL (zonder transfusie of erytropoëtinetherapie binnen 2 weken voor de screeningevaluatie); ii.Absoluut neutrofielenaantal ≥ 1,5×10^9/L en absoluut lymfocytenaantal ≥ 0,6×10^9/L (zonder G-CSF-gebruik binnen 2 weken voor de screeningevaluatie); iii.Trombocytenaantal ≥ 75×10^9/L (zonder trombocytentransfusie of recombinant humaan trombopoëtine binnen 2 weken voor de screeningevaluatie).

  b.Leverfunctie (gebaseerd op normale waarden zoals gedefinieerd door de klinische studieplaats): i.Serum TBL ≤ 1,5 × BGN; ii.ALT of AST ≤ 2,5×BGN bij afwezigheid van levermetastasen; ALT en AST ≤ 5×BGN bij aanwezigheid van levermetastasen.

  c.Nierfunctie (gebaseerd op normale waarden zoals gedefinieerd door de klinische studieplaats): i.Serumcreatinine ≤ 1,5 × BGN, of creatinineklaring ≥ 60 mL/minuut berekend met de Cockcroft-Gault-formule, of creatinineklaring ≥ 60 mL/minuut berekend met 24-uurs urine. ii.Urine-eiwit <++.

  d.Stollingsfunctie (gebaseerd op normale waarden zoals gedefinieerd door de klinische studieplaats): i.PT ≤ 1,5×BGN; ii.Trombine tijd ≤ 1,5×BGN; iii.aPTT ≤ 1,5×BGN.

  e.Hartfunctie: i.New York Heart Association-classificatie < klasse 3; ii.LVEF ≥ 50%.

• 7.In staat om veneuze toegang te verkrijgen en, naar het oordeel van de onderzoeker, geschikt voor PBMC-verzameling.
• 8.Vrouwen met kinderwens moeten niet-lactrerend zijn, en vrouwen met kinderwens moeten een negatief resultaat hebben van een hooggevoelige serumzwangerschapstest tijdens screening.
• 9.Alle proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (inclusief vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen met partners) moeten gedurende de behandelingsperiode en gedurende 2 jaar na de laatste CAR-T-productreinfusie of tot een negatieve CAR-kopietest, afhankelijk van wat later plaatsvindt, akkoord gaan met het nemen van medisch aanvaardbare effectieve anticonceptiemaatregelen zoals vermeld in Bijlage G.
• 10.Mannelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het niet doneren van sperma en vrouwelijke proefpersonen moeten akkoord gaan met het niet doneren van eicellen gedurende de behandelingsperiode en gedurende 2 jaar na de laatste CAR-T-productreinfusie of tot een negatieve CAR-kopietest, afhankelijk van wat later plaatsvindt.
• 11.In staat om ICF te ondertekenen (zoals vermeld in Bijlage A), wat naleving omvat van de vereisten en beperkingen vermeld in de ICF en in het protocol.
• 12.De proefpersoon heeft ICF verstrekt voordat met enige studie-specifieke activiteit/procedure wordt begonnen.
• 13.In staat om goed te communiceren met de onderzoeker, en bereid om het studieplan na te leven en in staat om de studie volgens vereisten te voltooien.

Uitsluitingscriteria:

• 1.Zwangere of borstvoedinggevende vrouwen, of vrouwelijke proefpersonen met een positief zwangerschapstestresultaat tijdens de screeningsperiode (vrouwen zonder kinderwens hoeven geen zwangerschapstest te ondergaan, zoals metrectomie en/of bilaterale ovariëctomie, of amenorroe gedurende ≥ 12 maanden).
• 2.Proefpersonen die binnen 4 weken voor aanvang van aferese een levend vaccin hebben ontvangen of van plan zijn om tijdens de studie een vaccin te ontvangen (anders dan coronavirusziekte 2019-vaccin).
• 3.De proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van andere verworven of aangeboren immunodeficiëntie; de proefpersoon heeft een orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie ondergaan.
• 4.De proefpersoon heeft een ernstige arteriële/veneuze trombo-embolische gebeurtenis of cerebrovasculair accident binnen 6 maanden voor aferese, zoals diepe veneuze trombose (exclusief asymptomatische en onbehandelde spier veneuze trombose), longembolie, herseninfarct, hersenbloeding, myocardinfarct en angina, behalve voor lacunair infarct dat asymptomatisch is en geen klinische interventie vereist.
• 5.De proefpersoon heeft erfelijke of verworven bloeding en trombofilie (bijv. hemofilie, stollingsstoornis, splenomegalie); de proefpersoon ondergaat trombolytische of anticoagulantia therapie; de proefpersoon vereist continue antitrombotische therapie.
• 6.De proefpersoon heeft een QTc-interval > 450 ms (mannen) of > 470 ms (vrouwen) tijdens de screeningsperiode; de proefpersoon heeft een familie- of persoonlijke voorgeschiedenis van lang of kort QT-syndroom; de proefpersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmieën, of ontvangt momenteel anti-aritmische medicatie, of heeft een defibrillator geïmplanteerd voor aritmie.
• 7.De proefpersoon heeft andere ziekten die de veiligheid van de proefpersoon ernstig in gevaar kunnen brengen of de voltooiing van de studie kunnen beïnvloeden, zoals maagzweer, darmobstructie, darmverlamming, longfibrose, nierfalen en ongecontroleerde diabetes.
• 8.De proefpersoon heeft een actieve of voortdurende infectie die systemische behandeling vereist (de proefpersoon kan 2 weken na voltooiing van anti-infectieuze therapie met de studiebehandeling beginnen).

• 9.Voorgeschiedenis van een auto-immuun zenuwstelselaandoening, inclusief maar niet beperkt tot: multiple sclerose, neuromyelitis optica spectrum stoornis, myasthenia gravis, Guillain Barre-syndroom en chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie. Andere actieve auto-immuun- of ontstekingsaandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot inflammatoire darmziekte (bijv. colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn), systemische lupus erythematosus, sarcoïdose syndroom, granulomatose met polyangiitis, auto-immuun schildklieraandoening (ziekte van Graves) of reumatoïde artritis. De volgende zijn uitzonderingen op dit criterium:

  1. De proefpersoon heeft vitiligo of auto-immuun alopecia;
  2. De proefpersoon heeft auto-immuun hypothyreoïdie (bijv. na Hashimoto-thyroïditis) en is stabiel op hormoonvervanging;
  3. Elke chronische inflammatoire of auto-immuun huidaandoening die geen systemische therapie vereist;
  4. Proefpersonen zonder actieve ziekte in de afgelopen 5 jaar kunnen worden ingesloten in de studie, maar moeten eerst overleggen met de onderzoeker;
  5. Proefpersonen bij wie coeliakie alleen door dieetbeheer wordt gecontroleerd.
• 10.Proefpersonen met bekende levensbedreigende overgevoeligheid of andere intolerantie voor cyclofosfamide of fludarabine, of ernstige allergische constitutie; proefpersonen met allergie voor humaan serumalbumine en dimethylsulfoxide.

• 11.Actieve of chronische infectieziekten, inclusief:

  1. HBV-infectie, gedefinieerd als HBsAg-positief of hepatitis B kernantilichaam-positief en HBV-DNA detecteerbaar;
  2. HCV-infectie, gedefinieerd als HCV-antilichaam-positief en HCV-RNA detecteerbaar;
  3. HIV-infectie, gedefinieerd als anti-HIV (1/2)-positief;
  4. Syfilisinfectie, gedefinieerd als TPPA-positief met klinisch of blootstellingsbewijs.

• 12.Eerdere ontvangst van anti-tumortherapieën of deelname aan klinische studies;

  1. De proefpersoon heeft eerder CAR-T-celtherapie of andere genbewerkingsceltherapie ontvangen;
  2. De proefpersoon nam deel aan andere klinische studies binnen 28 dagen voor screening;
  3. Gebruik van systemische corticosteroïden (exclusief geïnhaleerde corticosteroïden) in een dagelijkse dosis van ≥ 10 mg binnen 7 dagen voor aferese;
  4. Gebruik van chemotherapie, radiotherapie, immunotherapie of doelgerichte therapie binnen 4 weken of minder dan 5 geneesmiddelhalfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voor aferese;
  5. Proefpersonen die traditionele Chinese geneeskunde behandeling voor een duidelijke anti-tumorindicatie hebben ontvangen binnen 2 weken voor aferese.
• 13.Toxiciteiten van eerdere antikankertherapie die niet zijn hersteld tot National Cancer Institute CTCAE v5.0 Graad 0 of Graad 1 (exclusief alopecia, pigmentatie en andere Graad ≤ 2 langdurige toxiciteiten die door de onderzoeker als onomkeerbaar worden beschouwd).
• 14.Proefpersonen die eerder de toediening stopten vanwege bijwerkingen zoals immuungerelateerde pneumonitis, hypofyse- of schildklierdisfunctie, of pancreatitis.