Tutkimus Rebecsinibistä potilaille, joilla on uusiutunut/refraktori toissijainen akuutti myelooinen leukemia tai korkean riskin myelofibroosi

Osallistumiskriteerit:

1. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumus.
2. Täytyy olla refraktoori myeloidisesta neoplasta (WHO:n 5. painoksen kasvainluokitus), joka koostuu toissijaisesta AML:stä (sAML), joka on kehittynyt aiemmasta MDS:stä, MPN:stä, MDS/MPN:stä, tai olla korkean riskin MF, joka määritellään DIPSS Plus- tai MIPSS70+ version 2.0 -kriteereillä, ja ylimääräisillä luuydinsoluilla (>5 %). Potilailla, joilla on sAML, määriteltynä AML:ksi, jolla on aiempi MDS- tai MPN-taustatauti tai WHO:n AML, jossa on myelodysplasiasta johtuvia geneettisiä muutoksia tai WHO:n AML, jossa on myelodysplasiasta johtuvia sytogeneettisiä poikkeavuuksia. Täytyy olla soveltumaton luuydinsiirrolle rekrytointiaikana ja olla kokenut relapsin tai olla refraktoori tai sietämätön saatavilla olevia hoitoja, kuten antrasykliinikemoterapiaa, epigenettistä modifioijahoitoa (atsasytidiini tai desitabiini) tai venetoklaksiä, mukaan lukien mikä tahansa hoito, joka on aktiivinen spesifeissä mutaatioissa, jos relevanttia (esim. FLT3-inhibiittorit potilaille, joilla on FLT3-mutaatioita). Jos potilas ei ole aiemmin saanut intensiivistä induktiokemoterapiaa johtuen kemoterapian soveltumattomuudesta, potilaalla on oltava vähintään yksi epigenettisen modifioijan tai muun saatavilla olevan hoidon linja. Jos potilas on saanut intensiivistä induktiohoitoa, potilaalla on oltava vähintään kaksi hoitolinjaa. Jos potilaalla on FLT3- tai IDH-mutaatio, aiempi hoito on sisällettävä FLT3- tai IDH-inhibiittorin. Relapsi määritellään ylimääräisten leukemia-solujen toistuvaksi esiintymiseksi luuytimessä aiemmin saavutettua täydellistä remissiota tai täydellistä remissiota epätäydellisen verilaskennan toipumisen kanssa seuraavan. Refraktoori viittaa pysyviin ylimääräisiin leukemia-soluihin kahden standardin antrasykliinia sisältävän induktion jakson jälkeen tai yhden korkean annoksen sytarabiinia sisältävän hoitojakson jälkeen tai yhden ei-intensiivisen hoitojakson jälkeen.
3. Laskettu kreatiniinipuhdistus (CrCl) > 60 ml/min (perustuen Cockcroft-Gault-yhtälöön [CrCl = (140-ikä) * ideaalipaino (kg) * (0,85, jos nainen) / (72 * Cr)]. Arvioi ideaalipaino (kg) miehillä: IBW = 50 kg + 2,3 kg jokaista tuumaa yli 5 jalan kohdalla. Naisilla: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg jokaista tuumaa yli 5 jalan kohdalla.
4. On toipunut aiemman hoiden myrkyllisistä vaikutuksista kliiniseen perustasoonsa.
5. Koehenkilöiden on oltava vähintään 18-vuotiaita.
6. Sekä miehet että naiset kaikista rotu- ja etnisistä ryhmistä ovat oikeutettuja osallistumaan tähän tutkimukseen.
7. Lapsen saantiikäiset naiset (ei vuotta menopaussin jälkeen tai ei kirurgisesti kykenemättömiä synnyttämään lapsia) on suostuttava olemaan tulematta raskaaksi tutkimuksen keston ajan. Sekä miehet että naiset on suostuttava käyttämään estomenetelmää ehkäisyyn tutkimuksen keston ajan ja 10 viikkoa rebecsinibin viimeisen annoksen jälkeen.
8. Lapsen saantiikäisillä naisilla on oltava negatiivinen seerumi- tai virtsaraskaus testi.
9. sAML:lle ja korkean riskin MF:lle relapsin aikana on oltava ≥5 % leukemia-luuytimen soluja.
10. Koehenkilöillä on oltava ECOG-toimintakykyaste 0-2.
11. Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl. Tämä on lievittääkseen välitöntä samanaikaista transfuusiotarvetta ottaen huomioon laitoksen ohjeet transfuusiosta oireilevaan anemiaan.
12. Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 kertaa yläraja.
13. ALT ja AST ≤ 1,5 kertaa yläraja.
14. Protrombiiniaika kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 2; JA osittainen tromboplastiiniaika ≤ 1,66 kertaa yläraja.

Poissulkemiskriteerit:

1. Raskaana olevat tai imettävät naiset suljetaan pois.
2. Aiempi hematopoeeettinen solusiirto.
3. Potilaat, jotka parhaillaan saavat toista tutkittavaa lääkeainetta, suljetaan pois.
4. Potilaat, jotka ovat saaneet kemoterapiaa (esim. HMA-hoitoa, kemoterapiaa, immunoterapiaa) tai osallistuneet mihin tahansa tutkittavan lääkehoidon sisällä 2 viikkoa tai 5 puoliintumisaikaa, kumpi on pidempi, rebecsinibin aloittamisesta tai missä tahansa vaiheessa tutkimusta.
5. Nykyinen infektio, joka vaatii systemaattista antibioottihoidosta.
6. Aktiivinen infektio HIV:llä, HBV:llä tai HCV:llä.
7. Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain tai aiempi pahanlaatuinen kasvain edellisen 3 vuoden aikana (muu kuin täysin poistettu in situ -karsinooma tai paikallistunut ei-melanooma ihosyöpä).
8. Tunnettu keskushermoston (CNS) osallistuminen pahanlaatuiseen kasvaimen.
9. Hoitamaton autoimmuniteetti, kuten autoimmuuni hemolyyttinen anemia tai immuunitrombosytopenia.
10. Tunnettu kompensoimaton kilpirauhasen vajaatoiminta (määritelty TSH:ksi suurempi kuin 2-kertainen yläraja, jota ei hoidettu korvaushormonilla).
11. Riittämätön toipuminen leikkaukseen liittyvästä haavan paranemisesta.

12. Heikentynyt sydämen toiminta, mukaan lukien mikä tahansa seuraavista:

    1. Sydäninfarkti 6 kuukauden kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta;
    2. Aiempi lääketieteellinen historia kliinisesti merkittävistä EKG-poikkeavuuksista, mukaan lukien QTc 470 ms tai enemmän.
    3. Muu kliinisesti merkittävä sydäntauti (esim. kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, hallitsematon verenpaine, historia labiilista hypertensiosta tai historia huonosta noudattamisesta antihyperteniivisestä hoidosta)
13. QT ->470 ms EKG:ssa.
14. Lääkityksellä, joka on CYP3A4:n, CYP2C9:n, CYP2C19:n, CYP2B6:n ja maksan imeytyskuljettajien (esim. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2) indusoija tai inhibiittori, tai metabolioituu CYP2C9:n, 2C19:n ja 2B6:n kautta. Jos ne ovat indusoijia tai inhibiittoreita tai tunnettuja substraatteja CYP2B6:lle, CYP2C9:lle ja CYP2C19:lle, joissa pieniä muutoksia lääkepitoisuuksissa voi johtaa vakaviin haittareaktioihin, lääke tulisi keskeyttää vähintään 5 puoliintumisajaksi tai erityistä huomiota tulisi kiinnittää myrkyllisyyksiin tai tehdä asianmukaisia annosmuutoksia näihin lääkkeisiin.
15. Potilaat, jotka tutkijan mielestä eivät välttämättä pysty noudattamaan tutkimuksen turvallisuusvalvontavaatimuksia.