Исследование Ребексиниба для пациентов с рецидивирующим/рефрактерным вторичным острым миелоидным лейкозом или миелофиброзом высокого риска

Критерии включения:

1. Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.
2. Должно быть рефрактерное миелоидное новообразование (5-е издание Классификации опухолей ВОЗ), состоящее из вторичного ОМЛ (sAML), который развился из предшествующего МДС, МПН, МДС/МПН, или иметь высокорисковый МФ, определенный по DIPSS Plus или MIPSS70+ версии 2.0, и избыток бластов в костном мозге (> 5%). Пациенты с sAML, определяемым как ОМЛ с предшествующим анамнезом МДС или МПН, или ОМЛ по ВОЗ с генетическими изменениями, связанными с миелодисплазией, или ОМЛ по ВОЗ с цитогенетическими аномалиями, связанными с миелодисплазией. Должны быть непригодны для трансплантации костного мозга на момент включения в исследование и иметь рецидив или быть рефрактерными или непереносящими доступные терапии, такие как химиотерапия антрациклинами, терапия эпигенетическими модификаторами (азацитидин или децитабин) или венетоклакс, включая любое лечение, которое активно при специфических мутациях, если это уместно (например, ингибиторы FLT3 для пациентов с мутациями FLT3). Если пациент не получал интенсивную индукционную химиотерапию в прошлом из-за непригодности для химиотерапии, то пациент должен был пройти как минимум одну линию терапии эпигенетическими модификаторами или другой доступной терапии. Если пациент получал интенсивную индукционную терапию, то пациент должен был пройти как минимум две линии терапии. Если у пациента есть мутация FLT3 или IDH, предшествующая терапия должна включать ингибитор FLT3 или IDH. Рецидив определяется как повторное появление избытка лейкемических бластов в костном мозге после ранее достигнутой полной ремиссии или полной ремиссии с неполным восстановлением показателей. Рефрактерность относится к стойкому избытку лейкемических бластов после двух циклов стандартной индукции, содержащей антрациклины, или одного цикла режима, содержащего высокие дозы цитарабина, или одного цикла неинтенсивного режима.
3. Расчетный клиренс креатинина (CrCl) > 60 мл/мин (на основе уравнения Кокрофта-Голта [CrCl = (140-возраст) * идеальная масса тела (в кг) * (0,85 для женщин) / (72 * Cr)]. Оценка идеальной массы тела (в кг) Мужчины: ИМТ = 50 кг + 2,3 кг за каждый дюйм сверх 5 футов. Женщины: ИМТ = 45,5 кг + 2,3 кг за каждый дюйм сверх 5 футов.
4. Восстановление от токсических эффектов предшествующей терапии до их клинического исходного уровня.
5. Субъекты должны быть в возрасте 18 лет и старше.
6. Как мужчины, так и женщины всех рас и этнических групп имеют право на участие в этом исследовании.
7. Женщины детородного потенциала (не в постменопаузе как минимум один год или не хирургически неспособные к деторождению) должны согласиться не беременеть в течение всего исследования. Как мужчины, так и женщины должны согласиться использовать барьерный метод контрацепции в течение всего исследования и до 10 недель после последней дозы ребексиниба.
8. Женщины детородного потенциала должны иметь отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче.
9. Для sAML и высокорискового МФ при рецидиве должно быть ≥5% лейкемических бластов в костном мозге.
10. Субъекты должны иметь статус работоспособности ECOG 0-2.
11. Гемоглобин ≥ 8,0 г/дл. Это необходимо для устранения немедленной сопутствующей потребности в трансфузии в соответствии с институциональными рекомендациями по трансфузии при симптоматической анемии.
12. Общий билирубин ≤ 1,5 раза верхнего предела нормы.
13. АЛТ и АСТ ≤ 1,5 раза верхнего предела нормы
14. Международное нормализованное отношение протромбинового времени (МНО) ≤ 2; И частичное тромбопластиновое время ≤ 1,66 раза верхнего предела нормы.

Критерии исключения:

1. Беременные или кормящие грудью женщины исключаются.
2. Предыдущая трансплантация гемопоэтических клеток.
3. Пациенты, которые в настоящее время получают другой исследуемый агент, исключаются.
4. Пациенты, которые получали химиотерапию (например, терапию ГМА, химиотерапию, иммунотерапию) или участвовали в любом исследуемом лекарственном лечении в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что больше, до начала приема ребексиниба или в любое время во время исследования.
5. Текущая инфекция, требующая системных антибиотиков.
6. Активная инфекция ВИЧ, ВГВ или ВГС.
7. Сопутствующее злокачественное новообразование или перенесенное злокачественное новообразование в течение предыдущих 3 лет (кроме полностью удаленного рака in situ или локализованного немеланомного рака кожи).
8. Известное вовлечение центральной нервной системы (ЦНС) злокачественным новообразованием.
9. Нелеченный аутоиммунный процесс, такой как аутоиммунная гемолитическая анемия или иммунная тромбоцитопения.
10. Известный некомпенсированный гипотиреоз (определяется как ТТГ более чем в 2 раза выше верхнего предела нормы, не леченный заместительной гормональной терапией).
11. Недостаточное восстановление послеоперационного заживления ран.

12. Нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

    1. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до начала приема исследуемого препарата;
    2. Предшествующий медицинский анамнез клинически значимых аномалий ЭКГ, включая QTc 470 мсек или более.
    3. Другое клинически значимое заболевание сердца (например, застойная сердечная недостаточность, неконтролируемая гипертензия, история лабильной гипертензии или история плохой приверженности антигипертензивному режиму)
13. QT >470 мсек на ЭКГ.
14. Прием лекарств, которые являются индукторами или ингибиторами CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 и печеночных транспортеров захвата (например, OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), или которые метаболизируются CYP2C9, 2C19 и 2B6. Если они являются индукторами или ингибиторами или известными субстратами CYP2B6, CYP2C9 и CYP2C19, где минимальные изменения концентрации препарата могут привести к серьезным нежелательным реакциям, препарат должен быть отменен как минимум на 5 периодов полувыведения, или следует уделять особое внимание токсичности или проводить соответствующие модификации доз этих препаратов.
15. Пациенты, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования по мониторингу безопасности исследования.