Um Estudo de Rebecsinib para Doentes com Leucemia Mieloide Aguda Secundária Recidivante/Refratária ou Mielofibrose de Alto Risco

Critérios de Inclusão:

1. Capacidade de compreender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito.
2. Deve ter uma neoplasia mieloide refratária (Classificação de Tumores da OMS 5ª Edição) consistindo em LMA secundária (LMA-s), que evoluiu de SMD, NMP, SMD/NMP anteriores, ou ter MF de alto risco definida por DIPSS Plus ou MIPSS70+ versão 2.0, e excesso de blastos na medula óssea (> 5%). Os doentes com LMA-s, definida como LMA com antecedente de SMD ou NMP ou LMA da OMS com alterações genéticas relacionadas com mielodisplasia ou LMA da OMS com anomalias citogenéticas relacionadas com mielodisplasia. Devem ser inelegíveis para transplante de medula óssea no momento da inscrição e ter recaído ou ser refratários ou intolerantes às terapias disponíveis, como quimioterapia com antraciclinas, terapia com modificadores epigenéticos (azacitidina ou decitabina) ou venetoclax, incluindo qualquer tratamento que seja ativo em mutações específicas, se relevante (por exemplo, inibidores de FLT3 para doentes com mutações FLT3). Se o doente não recebeu quimioterapia de indução intensiva no passado por ser inapto para quimioterapia, então o doente deve ter realizado pelo menos uma linha de terapia com modificador epigenético ou outra terapia disponível. Se o doente recebeu terapia de indução intensiva, então o doente deve ter realizado pelo menos duas linhas de terapia. Se um doente tem uma mutação FLT3 ou IDH, a terapia anterior deve incluir um inibidor de FLT3 ou IDH. Recaída é definida como a recorrência de excesso de blastos leucémicos na medula após ter previamente alcançado uma remissão completa, ou remissão completa com recuperação incompleta de contagens. Refratário refere-se a excesso persistente de blastos leucémicos após dois ciclos de indução padrão contendo antraciclina, ou um ciclo de um regime contendo citarabina em alta dose, ou um ciclo de um regime não intensivo.
3. Clearance de Creatinina calculada (CrCl) > 60 mL/min (com base na Equação de Cockcroft-Gault [CrCl = (140-idade) * peso corporal ideal (em kg) * (0,85 se mulher) / (72 * Cr)]. Estimar Peso corporal ideal (em kg) Homens: Peso ideal = 50 kg + 2,3 kg por cada polegada acima de 5 pés. Mulheres: Peso ideal = 45,5 kg + 2,3 kg por cada polegada acima de 5 pés.
4. Recuperou dos efeitos tóxicos da terapia anterior para a sua linha de base clínica.
5. Os sujeitos devem ter 18 anos ou mais.
6. Tanto homens como mulheres de todas as raças e grupos étnicos são elegíveis para este ensaio.
7. Mulheres em idade fértil (não pós-menopáusicas há pelo menos um ano ou não cirurgicamente incapazes de ter filhos) devem concordar em não engravidar durante a duração do estudo. Tanto homens como mulheres devem concordar em usar um método contracetivo de barreira durante a duração do estudo e até 10 semanas após a dose final de rebecsinib.
8. Mulheres em idade fértil devem ter um teste de gravidez no soro ou urina negativo.
9. Para LMA-s e MF de alto risco, na recaída deve ter ≥5% de blastos leucémicos na medula óssea.
10. Os sujeitos devem ter um estado de desempenho ECOG de 0-2.
11. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL. Isto é para aliviar a necessidade imediata concomitante de transfusão através de diretrizes institucionais para transfusão por anemia sintomática.
12. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal.
13. ALT e AST ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal
14. Razão normalizada internacional do tempo de protrombina (INR) ≤ 2; E Tempo de tromboplastina parcial ≤ 1,66 vezes o limite superior do normal.

Critérios de Exclusão:

1. Mulheres grávidas ou a amamentar são excluídas.
2. Transplante prévio de células hematopoiéticas.
3. Doentes que estão atualmente a receber outro agente investigacional são excluídos.
4. Doentes que tenham recebido quimioterapia (por exemplo, terapia HMA, quimioterapia, imunoterapia) ou participação em qualquer tratamento com fármaco investigacional dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas, o que for maior, do início do rebecsinib ou a qualquer momento durante o estudo.
5. Infeção atual que requeira antibióticos sistémicos.
6. Infeção ativa com VIH, VHB ou VHC.
7. Neoplasia maligna concomitante ou neoplasia maligna prévia nos últimos 3 anos (outra que não carcinoma in situ completamente ressecado ou cancro de pele localizado não melanoma).
8. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central (SNC) por neoplasia maligna.
9. Autoimunidade não tratada, como anemia hemolítica autoimune ou trombocitopenia imune.
10. Hipotireoidismo não compensado conhecido (definido como TSH superior a 2x o limite superior do normal não tratado com hormona de substituição).
11. Recuperação insuficiente da cicatrização de feridas relacionada com cirurgia.

12. Função cardíaca comprometida, incluindo qualquer um dos seguintes:

    1. Enfarte do miocárdio dentro de 6 meses do início do fármaco do estudo;
    2. Um historial médico passado de anomalias ECG clinicamente significativas, incluindo QTc 470 mseg ou superior.
    3. Outra doença cardíaca clinicamente significativa (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão não controlada, historial de hipertensão lábil, ou historial de má adesão a um regime anti-hipertensor)
13. Um QT ->470 mseg no ECG.
14. Em medicação que seja um indutor ou inibidor de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e transportadores de captação hepática (por exemplo, OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), ou que seja metabolizada por CYP2C9, 2C19 e 2B6. Se forem um indutor ou inibidor ou um substrato conhecido de CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19, onde alterações mínimas na concentração do fármaco possam levar a reações adversas graves, o fármaco deve ser suspenso por um mínimo de 5 meias-vidas ou deve ser dada atenção particular a toxicidades ou devem ser feitas modificações de dose apropriadas para estes fármacos.
15. Doentes que, na opinião do investigador, possam ser incapazes de cumprir com os requisitos de monitorização de segurança do estudo.