Uno studio su Rebecsinib per pazienti con leucemia mieloide acuta secondaria recidivante/refrattaria o mielofibrosi ad alto rischio

Criteri di inclusione:

1. Capacità di comprendere e volontà di firmare un consenso informato scritto.
2. Deve avere una neoplasia mieloide refrattaria (Classificazione WHO dei Tumori 5a Edizione) costituita da LMA secondaria (sAML), che si è evoluta da MDS antecedente, MPN, MDS/MPN, o avere MF ad alto rischio definito da DIPSS Plus o MIPSS70+ versione 2.0, e eccesso di blasti midollari (> 5%). I pazienti con sAML, definita come LMA con una storia antecedente di MDS o MPN o LMA WHO con alterazioni genetiche correlate alla mielodisplasia o LMA WHO con anomalie citogenetiche correlate alla mielodisplasia. Devono essere ineleggibili per il trapianto di midollo osseo al momento dell'arruolamento e avere avuto una recidiva o essere refrattari o intolleranti alle terapie disponibili, come la chemioterapia con antracicline, la terapia con modificatori epigenetici (azacitidina o decitabina) o venetoclax inclusi eventuali trattamenti attivi per mutazioni specifiche se rilevanti (ad esempio, inibitori di FLT3 per pazienti con mutazioni FLT3). Se il paziente non ha ricevuto chemioterapia di induzione intensiva in passato a causa dell'inidoneità alla chemioterapia, allora il paziente deve aver subito almeno una linea di terapia con modificatore epigenetico o altra terapia disponibile. Se il paziente ha ricevuto terapia di induzione intensiva, allora il paziente deve aver subito almeno due linee di terapia. Se un paziente ha una mutazione FLT3 o IDH, la terapia precedente deve includere un inibitore di FLT3 o IDH. La recidiva è definita come la ricomparsa di eccesso di blasti leucemici nel midollo dopo aver precedentemente raggiunto una remissione completa, o remissione completa con recupero incompleto dei conteggi. Refrattario si riferisce a eccesso persistente di blasti leucemici dopo due cicli di induzione standard contenente antracicline, o un ciclo di un regime contenente citarabina ad alto dosaggio, o un ciclo di un regime non intensivo.
3. Clearanza della creatinina calcolata (CrCl) > 60 mL/min (basata sull'Equazione di Cockcroft-Gault [CrCl = (140-età) * peso corporeo ideale (in kg) * (0,85 se femmina) / (72 * Cr)]. Stimare il peso corporeo ideale in (kg) Maschi: IBW = 50 kg + 2,3 kg per ogni pollice oltre 5 piedi. Femmine: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg per ogni pollice oltre 5 piedi.
4. Si è ripreso dagli effetti tossici della terapia precedente fino al loro baseline clinico.
5. I soggetti devono avere un'età di 18 anni o superiore.
6. Sia uomini che donne di tutte le razze e gruppi etnici sono eleggibili per questo studio.
7. Le donne in età fertile (non in postmenopausa da almeno un anno o non chirurgicamente incapaci di avere figli) devono acconsentire a non rimanere incinte per la durata dello studio. Sia uomini che donne devono acconsentire a utilizzare un metodo contraccettivo di barriera per la durata dello studio e fino a 10 settimane dopo la dose finale di rebecsinib.
8. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza sierico o urinario negativo.
9. Per sAML e MF ad alto rischio, alla recidiva deve avere ≥5% blasti leucemici midollari.
10. I soggetti devono avere uno stato di performance ECOG di 0-2.
11. Emoglobina ≥ 8,0 g/dL. Questo per alleviare la necessità concomitante immediata di trasfusione tramite linee guida istituzionali per la trasfusione per anemia sintomatica.
12. Bilirubina totale ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale.
13. ALT e AST ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale
14. Tempo di protrombina rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 2; E Tempo di tromboplastina parziale ≤ 1,66 volte il limite superiore del normale.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o che allattano sono escluse.
2. Trapianto precedente di cellule ematopoietiche.
3. Pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro agente sperimentale sono esclusi.
4. Pazienti che hanno avuto chemioterapia (ad esempio, terapia HMA, chemioterapia, immunoterapia) o partecipazione a qualsiasi trattamento farmacologico sperimentale entro 2 settimane o 5 emivite, qualunque sia maggiore, dall'inizio di rebecsinib o in qualsiasi momento durante lo studio.
5. Infezione attuale che richiede antibiotici sistemici.
6. Infezione attiva con HIV, HBV o HCV.
7. Neoplasia maligna concomitante o precedente nei precedenti 3 anni (diversa da carcinoma in situ completamente resecato o cancro della pelle localizzato non melanoma).
8. Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale (SNC) da neoplasia maligna.
9. Autoimmunità non trattata come anemia emolitica autoimmune o piastrinopenia immune.
10. Ipotiroidismo non compensato noto (definito come TSH maggiore di 2 volte il limite superiore del normale non trattato con ormone sostitutivo).
11. Recupero insufficiente dalla guarigione della ferita correlata all'intervento chirurgico.

12. Funzione cardiaca compromessa inclusa una delle seguenti:

    1. Infarto miocardico entro 6 mesi dall'inizio del farmaco dello studio;
    2. Una storia medica passata di anomalie ECG clinicamente significative, inclusa QTc 470 msec o maggiore.
    3. Altra malattia cardiaca clinicamente significativa (ad esempio insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione non controllata, storia di ipertensione labile, o storia di scarsa aderenza a un regime antipertensivo)
13. Un QT ->470 msec sull'ECG.
14. In terapia con farmaci che sono induttori o inibitori di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 e trasportatori di assorbimento epatico (ad esempio OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), o sono metabolizzati da CYP2C9, 2C19 e 2B6. Se sono induttori o inibitori o un substrato noto di CYP2B6, CYP2C9 e CYP2C19 dove minimi cambiamenti nella concentrazione del farmaco possono portare a reazioni avverse gravi, il farmaco dovrebbe essere sospeso per un minimo di 5 emivite o si dovrebbe prestare particolare attenzione alle tossicità o effettuare appropriate modifiche posologiche per questi farmaci.
15. Pazienti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di conformarsi ai requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio.