Studie Rebecsinibu pro pacienty s relabovaným/refrakterním sekundárním akutním myeloidním leukemiem nebo vysokorizikovou myelofibrózou

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
2. Musí mít refrakterní myeloidní neoplazii (5. vydání WHO klasifikace nádorů) sestávající ze sekundární AML (sAML), která se vyvinula z předchozí MDS, MPN, MDS/MPN, nebo mít vyšší riziko MF definované DIPSS Plus nebo MIPSS70+ verze 2.0 a nadbytek blastů v kostní dřeni (> 5 %). Pacienti se sAML, definovanou jako AML s předchozí anamnézou MDS nebo MPN nebo WHO AML s genetickými změnami souvisejícími s myelodysplazií nebo WHO AML s cytogenetickými abnormalitami souvisejícími s myelodysplazií. Musí být v době zařazení do studie nevhodní pro transplantaci kostní dřeně a mít relaps nebo být refrakterní nebo netolerantní k dostupným terapiím, jako je chemoterapie antracykliny, terapie epigenetickými modifikátory (azacytidin nebo decitabin) nebo venetoklax včetně jakékoli léčby, která je účinná u specifických mutací, pokud je relevantní (např. inhibitory FLT3 pro pacienty s mutacemi FLT3). Pokud pacient v minulosti nepodstoupil intenzivní indukční chemoterapii z důvodu nevhodnosti pro chemoterapii, musí pacient podstoupit alespoň jednu linii epigenetického modifikátoru nebo jiné dostupné terapie. Pokud pacient podstoupil intenzivní indukční terapii, musí pacient podstoupit alespoň dvě linie terapie. Pokud pacient má mutaci FLT3 nebo IDH, předchozí terapie musí zahrnovat inhibitor FLT3 nebo IDH. Relaps je definován jako recidiva nadbytečných leukemických blastů v dřeni po předchozím dosažení úplné remise nebo úplné remise s neúplným zotavením počtu. Refrakterní se týká přetrvávajícího nadbytku leukemických blastů po dvou cyklech standardní indukce obsahující antracykliny nebo po jednom cyklu režimu obsahujícího vysoké dávky cytarabinu nebo po jednom cyklu neintenzivního režimu.
3. Vypočtená clearance kreatininu (CrCl) > 60 ml/min (na základě Cockcroft-Gaultovy rovnice [CrCl = (140 - věk) * ideální tělesná hmotnost (v kg) * (0,85 pokud žena) / (72 * Cr)]. Odhad ideální tělesné hmotnosti (v kg) Muži: IBW = 50 kg + 2,3 kg za každý palec nad 5 stop. Ženy: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg za každý palec nad 5 stop.
4. Zotavil se z toxických účinků předchozí terapie ke svému klinickému základnímu stavu.
5. Subjekty musí být ve věku 18 let nebo starší.
6. Do této studie jsou způsobilí muži i ženy všech ras a etnických skupin.
7. Ženy v reprodukčním věku (nejméně jeden rok po menopauze nebo chirurgicky neschopné mít děti) se musí zavázat, že neotěhotní po dobu trvání studie. Muži i ženy se musí zavázat používat bariérovou metodu antikoncepce po dobu trvání studie a až 10 týdnů po poslední dávce rebecsinibu.
8. Ženy v reprodukčním věku musí mít negativní těhotenský test ze séra nebo moči.
9. Pro sAML a vysoké riziko MF musí mít v relapsu ≥5 % leukemických blastů v kostní dřeni.
10. Subjekty musí mít výkonnostní status ECOG 0-2.
11. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl. To je za účelem zmírnění bezprostřední souběžné potřeby transfuze podle institucionálních pokynů pro transfuzi pro symptomatickou anémii.
12. Celkový bilirubin ≤ 1,5násobek horní hranice normálu.
13. ALT a AST ≤ 1,5násobek horní hranice normálu.
14. Protrombinový čas mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2; A parciální tromboplastinový čas ≤ 1,66násobek horní hranice normálu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné nebo kojící ženy jsou vyloučeny.
2. Předchozí transplantace hematopoetických buněk.
3. Pacienti, kteří v současné době užívají další vyšetřovanou látku, jsou vyloučeni.
4. Pacienti, kteří podstoupili chemoterapii (např. HMA terapii, chemoterapii, imunoterapii) nebo se účastnili jakéhokoli vyšetřovaného léčení do 2 týdnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší, od zahájení rebecsinibu nebo kdykoli během studie.
5. Aktuální infekce vyžadující systémová antibiotika.
6. Aktivní infekce HIV, HBV nebo HCV.
7. Současný maligní nádor nebo předchozí maligní nádor v předchozích 3 letech (kromě kompletně resekovaného karcinomu in situ nebo lokalizovaného nemelanomového karcinomu kůže).
8. Známé postižení centrálního nervového systému (CNS) malignitou.
9. Neléčená autoimunita, jako je autoimunitní hemolytická anémie nebo imunitní trombocytopenie.
10. Známá nekompenzovaná hypotyreóza (definovaná jako TSH větší než 2násobek horní hranice normálu neléčené substituční hormonální terapií).
11. Nedostatečné zotavení z hojení ran po operaci.

12. Porušená srdeční funkce včetně následujícího:

    1. Infarkt myokardu do 6 měsíců od začátku studie;
    2. Minulá anamnéza klinicky významných abnormalit EKG, včetně QTc 470 ms nebo více.
    3. Jiné klinicky významné srdeční onemocnění (např. městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, anamnéza labilní hypertenze nebo anamnéza špatné compliance s antihypertenzivním režimem).
13. QT >470 ms na EKG.
14. Užívání léků, které jsou induktory nebo inhibitory CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 a jaterních transportérů příjmu (např. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), nebo jsou metabolizovány CYP2C9, 2C19 a 2B6. Pokud jsou induktorem nebo inhibitorem nebo známým substrátem CYP2B6, CYP2C9 a CYP2C19, kde minimální změny koncentrace léku mohou vést k závažným nežádoucím reakcím, měl by být lék vysazen na minimálně 5 poločasů nebo by měla být věnována zvláštní pozornost toxicitám nebo by měly být provedeny vhodné úpravy dávek těchto léků.
15. Pacienti, kteří podle názoru vyšetřovatele mohou být neschopni dodržovat bezpečnostní monitorovací požadavky studie.