Un estudio de Rebecsinib para pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria recidivante/refractaria o mielofibrosis de alto riesgo

Criterios de inclusión:

1. Capacidad para comprender y la disposición a firmar un consentimiento informado por escrito.
2. Debe tener una neoplasia mieloide refractaria (Clasificación de Tumores de la OMS 5ª Edición) que consista en LMA secundaria (LMA-s), que haya evolucionado a partir de SMD, NMP, SMD/NMP previos, o tener MF de alto riesgo definida por DIPSS Plus o MIPSS70+ versión 2.0, y exceso de blastos en la médula ósea (> 5%). Los pacientes con LMA-s, definida como LMA con antecedentes de SMD o NMP o LMA de la OMS con cambios genéticos relacionados con mielodisplasia o LMA de la OMS con anomalías citogenéticas relacionadas con mielodisplasia. Deben ser inelegibles para trasplante de médula ósea en el momento de la inclusión y haber recaído o ser refractarios o intolerantes a terapias disponibles, como quimioterapia con antraciclinas, terapia con modificadores epigenéticos (azacitidina o decitabina) o venetoclax, incluido cualquier tratamiento que sea activo en mutaciones específicas si es relevante (por ejemplo, inhibidores de FLT3 para pacientes con mutaciones FLT3). Si el paciente no ha recibido quimioterapia de inducción intensiva en el pasado por no ser apto para quimioterapia, entonces el paciente debe haber recibido al menos una línea de terapia con modificador epigenético u otra terapia disponible. Si el paciente ha recibido terapia de inducción intensiva, entonces el paciente debe haber recibido al menos dos líneas de terapia. Si un paciente tiene una mutación FLT3 o IDH, la terapia previa debe incluir un inhibidor de FLT3 o IDH. La recaída se define como la recurrencia de exceso de blastos leucémicos en la médula después de haber logrado previamente una remisión completa, o remisión completa con recuperación incompleta de recuentos. Refractario se refiere a exceso persistente de blastos leucémicos después de dos ciclos de inducción estándar que contenga antraciclina, o un ciclo de un régimen que contenga citarabina en dosis alta, o un ciclo de un régimen no intensivo.
3. Aclaramiento de creatinina calculado (CrCl) > 60 mL/min (basado en la Ecuación de Cockcroft-Gault [CrCl = (140 - edad) * peso corporal ideal (en kg) * (0,85 si es mujer) / (72 * Cr)]. Estimar peso corporal ideal en (kg) Hombres: Peso ideal = 50 kg + 2,3 kg por cada pulgada por encima de 5 pies. Mujeres: Peso ideal = 45,5 kg + 2,3 kg por cada pulgada por encima de 5 pies.
4. Se ha recuperado de los efectos tóxicos de la terapia previa hasta su línea de base clínica.
5. Los sujetos deben tener 18 años o más.
6. Tanto hombres como mujeres de todas las razas y grupos étnicos son elegibles para este ensayo.
7. Las mujeres en edad fértil (no posmenopáusicas durante al menos un año o no quirúrgicamente incapaces de tener hijos) deben aceptar no quedar embarazadas durante la duración del estudio. Tanto hombres como mujeres deben aceptar usar un método anticonceptivo de barrera durante la duración del estudio y hasta 10 semanas después de la dosis final de rebecsinib.
8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa.
9. Para LMA-s y MF de alto riesgo, en la recaída deben tener ≥5% de blastos leucémicos en la médula ósea.
10. Los sujetos deben tener un estado funcional ECOG de 0-2.
11. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL. Esto es para aliviar la necesidad concomitante inmediata de transfusión según las pautas institucionales para transfusión por anemia sintomática.
12. Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal.
13. ALT y AST ≤ 1,5 veces el límite superior normal
14. Tiempo de protrombina índice internacional normalizado (INR) ≤ 2; Y Tiempo de tromboplastina parcial ≤ 1,66 veces el límite superior normal.

Criterios de exclusión:

1. Se excluyen mujeres embarazadas o en período de lactancia.
2. Trasplante previo de células hematopoyéticas.
3. Se excluyen pacientes que actualmente estén recibiendo otro agente en investigación.
4. Pacientes que hayan recibido quimioterapia (por ejemplo, terapia HMA, quimioterapia, inmunoterapia) o participación en cualquier tratamiento con fármaco en investigación dentro de las 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea mayor, del inicio de rebecsinib o en cualquier momento durante el estudio.
5. Infección actual que requiera antibióticos sistémicos.
6. Infección activa con VIH, VHB o VHC.
7. Neoplasia maligna concurrente o neoplasia maligna previa dentro de los 3 años anteriores (excepto carcinoma in situ completamente resecado o cáncer de piel localizado no melanoma).
8. Compromiso conocido del sistema nervioso central (SNC) por neoplasia maligna.
9. Autoinmunidad no tratada, como anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia inmune.
10. Hipotiroidismo no compensado conocido (definido como TSH mayor a 2 veces el límite superior normal no tratado con hormona de reemplazo).
11. Recuperación insuficiente de la cicatrización de heridas relacionada con cirugía.

12. Función cardíaca alterada que incluye cualquiera de los siguientes:

    1. Infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores al inicio del fármaco del estudio;
    2. Antecedentes médicos de anomalías ECG clínicamente significativas, incluyendo QTc de 470 mseg o mayor.
    3. Otra cardiopatía clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión no controlada, antecedentes de hipertensión lábil o antecedentes de mala adherencia a un régimen antihipertensivo)
13. Un QT >470 mseg en el ECG.
14. En medicación que sea un inductor o inhibidor de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 y transportadores de captación hepática (por ejemplo, OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), o que sea metabolizada por CYP2C9, 2C19 y 2B6. Si son un inductor o inhibidor o un sustrato conocido de CYP2B6, CYP2C9 y CYP2C19 donde cambios mínimos en la concentración del fármaco pueden conducir a reacciones adversas graves, el fármaco debe suspenderse durante un mínimo de 5 vidas medias o se debe prestar especial atención a las toxicidades o realizar modificaciones de dosis apropiadas para estos fármacos.
15. Pacientes que, en opinión del investigador, puedan ser incapaces de cumplir con los requisitos de monitorización de seguridad del estudio.