Badanie Rebecsinibu u pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie wtórnym ostrym białaczkiem szpikowym lub wysokim ryzykiem włóknienia szpiku

Kryteria włączenia:

1. Zdolność do zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody.
2. Musi mieć oporny nowotwór mieloidalny (5. wydanie klasyfikacji WHO nowotworów) składający się z wtórnej AML (sAML), która rozwinęła się z poprzedzającego MDS, MPN, MDS/MPN lub mieć MF wysokiego ryzyka zdefiniowaną przez DIPSS Plus lub MIPSS70+ wersja 2.0 oraz nadmiar blastów szpikowych (> 5%). Pacjenci z sAML, zdefiniowaną jako AML z poprzedzającą historią MDS lub MPN lub WHO AML ze zmianami genetycznymi związanymi z mielodysplazją lub WHO AML z nieprawidłowościami cytogenetycznymi związanymi z mielodysplazją. Musi być niekwalifikujący się do przeszczepu szpiku kostnego w momencie rejestracji i mieć nawrót lub być opornym lub nietolerującym dostępnych terapii, takich jak chemioterapia antracyklinowa, terapia modyfikatora epigenetycznego (azacytydyna lub decytabina) lub wenetoklaks, w tym każdą terapię aktywną w przypadku specyficznych mutacji, jeśli dotyczy (np. inhibitory FLT3 dla pacjentów z mutacjami FLT3). Jeśli pacjent nie otrzymał w przeszłości intensywnej chemioterapii indukcyjnej z powodu nieodpowiedniości do chemioterapii, wówczas pacjent musi przejść co najmniej jedną linię terapii modyfikatorem epigenetycznym lub inną dostępną terapią. Jeśli pacjent otrzymał intensywną terapię indukcyjną, wówczas pacjent musi przejść co najmniej dwie linie terapii. Jeśli pacjent ma mutację FLT3 lub IDH, poprzednia terapia musi obejmować inhibitor FLT3 lub IDH. Nawrót definiuje się jako ponowne pojawienie się nadmiaru blastów białaczkowych w szpiku po wcześniejszym osiągnięciu całkowitej remisji lub całkowitej remisji z niekompletnym odzyskiem liczby komórek. Oporność odnosi się do utrzymującego się nadmiaru blastów białaczkowych po dwóch cyklach standardowej indukcji zawierającej antracykliny lub jednym cyklu schematu zawierającego wysoką dawkę cytaarabiny lub jednym cyklu schematu nieintensywnego.
3. Obliczony klirens kreatyniny (CrCl) > 60 ml/min (na podstawie równania Cockcroft-Gault [CrCl = (140-wiek) * idealna masa ciała (w kg) * (0,85 jeśli kobieta) / (72 * Cr)]. Szacunkowa idealna masa ciała (w kg) Mężczyźni: IBW = 50 kg + 2,3 kg za każdy cal powyżej 5 stóp. Kobiety: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg za każdy cal powyżej 5 stóp.
4. Wyzdrowiał z efektów toksycznych poprzedniej terapii do swojego klinicznego stanu wyjściowego.
5. Uczestnicy muszą mieć 18 lat lub więcej.
6. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety wszystkich ras i grup etnicznych są uprawnieni do tego badania.
7. Kobiety w wieku rozrodczym (nie w okresie pomenopauzalnym przez co najmniej rok lub nie chirurgicznie niezdolne do rodzenia dzieci) muszą zgodzić się nie zachodzić w ciążę przez czas trwania badania. Zarówno mężczyźni, jak i kobiety muszą zgodzić się na stosowanie barierowej metody antykoncepcji przez czas trwania badania i do 10 tygodni po ostatniej dawce rebecsinibu.
8. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy w surowicy lub moczu.
9. Dla sAML i MF wysokiego ryzyka, w momencie nawrotu musi mieć ≥5% blastów białaczkowych w szpiku kostnym.
10. Uczestnicy muszą mieć status sprawności ECOG 0-2.
11. Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl. Ma to na celu złagodzenie natychmiastowej potrzeby transfuzji zgodnie z instytucjonalnymi wytycznymi transfuzji z powodu objawowej anemii.
12. Całkowita bilirubina ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy.
13. ALT i AST ≤ 1,5-krotności górnej granicy normy
14. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany czasu protrombinowego (INR) ≤ 2; ORAZ Czas częściowej tromboplastyny po aktywacji ≤ 1,66-krotności górnej granicy normy.

Kryteria wyłączenia:

1. Wykluczone są kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
2. Poprzedni przeszczep komórek krwiotwórczych.
3. Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inny środek badawczy, są wykluczeni.
4. Pacjenci, którzy otrzymywali chemioterapię (np. terapię HMA, chemioterapię, immunoterapię) lub uczestniczyli w jakimkolwiek badaniu leku eksperymentalnego w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, co jest dłuższe, od rozpoczęcia rebecsinibu lub w dowolnym momencie podczas badania.
5. Obecna infekcja wymagająca ogólnoustrojowych antybiotyków.
6. Aktywna infekcja HIV, HBV lub HCV.
7. Współistniejący nowotwór lub przebyty nowotwór w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem całkowicie wyciętego raka in situ lub zlokalizowanego raka skóry innego niż czerniak).
8. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez nowotwór.
9. Nieleczona autoimmunizacja, taka jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna lub małopłytkowość immunologiczna.
10. Znana niewyrównana niedoczynność tarczycy (zdefiniowana jako TSH większe niż 2-krotność górnej granicy normy nieleczone hormonem zastępczym).
11. Niewystarczające wygojenie się ran pooperacyjnych.

12. Upośledzona funkcja serca, w tym którakolwiek z poniższych:

    1. Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leku badawczego;
    2. Przebyta historia klinicznie istotnych nieprawidłowości w EKG, w tym QTc 470 ms lub więcej.
    3. Inna klinicznie istotna choroba serca (np. przewlekła niewydolność serca, niekontrolowane nadciśnienie, historia labilnego nadciśnienia lub historia słabej zgodności z leczeniem przeciwnadciśnieniowym)
13. QT >470 ms w EKG.
14. Stosowanie leków, które są induktorami lub inhibitorami CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 i transportera wychwytu wątrobowego (np. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), lub są metabolizowane przez CYP2C9, 2C19 i 2B6. Jeśli są induktorami lub inhibitorami lub znanym substratem CYP2B6, CYP2C9 i CYP2C19, gdzie minimalne zmiany stężenia leku mogą prowadzić do poważnych reakcji niepożądanych, lek powinien być odstawiony na co najmniej 5 okresów półtrwania lub należy zwrócić szczególną uwagę na toksyczność lub wprowadzić odpowiednie modyfikacje dawki tych leków.
15. Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą być niezdolni do przestrzegania wymagań monitorowania bezpieczeństwa badania.