Une étude du Rebecsinib pour les patients atteints de leucémie myéloïde aiguë secondaire en rechute/réfractaire ou de myélofibrose à haut risque

Critères d'inclusion :

1. Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.
2. Doit avoir une néoplasie myéloïde réfractaire (Classification OMS des tumeurs 5e édition) comprenant une LAM secondaire (LAM-s) ayant évolué à partir d'un SMD, d'une NMP, d'un SMD/NMP antécédent, ou avoir une MF de haut risque définie par DIPSS Plus ou MIPSS70+ version 2.0, et un excès de blastes médullaires (> 5 %). Les patients atteints de LAM-s, définie comme une LAM avec des antécédents de SMD ou de NMP ou une LAM OMS avec des changements génétiques liés à la myélodysplasie ou une LAM OMS avec des anomalies cytogénétiques liées à la myélodysplasie. Doivent être inéligibles à une transplantation de moelle osseuse au moment de l'inclusion et avoir rechuté ou être réfractaires ou intolérants aux thérapies disponibles, telles que la chimiothérapie à base d'anthracyclines, la thérapie par modulateur épigénétique (azacytidine ou décitabine) ou le vénétoclax, y compris tout traitement actif pour des mutations spécifiques si pertinent (par exemple, inhibiteurs de FLT3 pour les patients présentant des mutations FLT3). Si le patient n'a pas reçu de chimiothérapie d'induction intensive par le passé en raison d'une inaptitude à la chimiothérapie, le patient doit avoir subi au moins une ligne de thérapie par modulateur épigénétique ou autre thérapie disponible. Si le patient a reçu une thérapie d'induction intensive, le patient doit avoir subi au moins deux lignes de thérapie. Si un patient présente une mutation FLT3 ou IDH, la thérapie antérieure doit inclure un inhibiteur de FLT3 ou un inhibiteur d'IDH. La rechute est définie comme la réapparition d'un excès de blastes leucémiques dans la moelle après avoir préalablement atteint une rémission complète, ou une rémission complète avec récupération incomplète des numérations. Réfractaire fait référence à un excès persistant de blastes leucémiques après deux cycles d'induction standard contenant des anthracyclines, ou un cycle d'un régime contenant de la cytarabine à haute dose, ou un cycle d'un régime non intensif.
3. Clairance de la créatinine calculée (CrCl) > 60 mL/min (basée sur l'équation de Cockcroft-Gault [CrCl = (140-âge) * poids corporel idéal (en kg) * (0,85 si femme) / (72 * Cr)]. Estimer le poids corporel idéal en (kg) Hommes : Poids idéal = 50 kg + 2,3 kg pour chaque pouce au-dessus de 5 pieds. Femmes : Poids idéal = 45,5 kg + 2,3 kg pour chaque pouce au-dessus de 5 pieds.
4. A récupéré des effets toxiques de la thérapie antérieure jusqu'à leur état clinique de base.
5. Les sujets doivent être âgés de 18 ans ou plus.
6. Les hommes et les femmes de toutes races et groupes ethniques sont éligibles à cet essai.
7. Les femmes en âge de procréer (non ménopausées depuis au moins un an ou non chirurgicalement incapables de porter des enfants) doivent accepter de ne pas devenir enceintes pendant la durée de l'étude. Les hommes et les femmes doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception barrière pendant la durée de l'étude et jusqu'à 10 semaines après la dose finale de rebecsinib.
8. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif.
9. Pour la LAM-s et la MF à haut risque, lors de la rechute, doivent avoir ≥5 % de blastes leucémiques médullaires.
10. Les sujets doivent avoir un état de performance ECOG de 0 à 2.
11. Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL. Ceci vise à réduire le besoin concomitant immédiat de transfusion via les directives institutionnelles pour la transfusion en cas d'anémie symptomatique.
12. Bilirubine totale ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
13. ALT et AST ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale
14. Temps de prothrombine rapport international normalisé (INR) ≤ 2 ; ET temps de céphaline activé ≤ 1,66 fois la limite supérieure de la normale.

Critères d'exclusion :

1. Les femmes enceintes ou allaitantes sont exclues.
2. Transplantation de cellules hématopoïétiques antérieure.
3. Les patients qui reçoivent actuellement un autre agent expérimental sont exclus.
4. Les patients qui ont reçu une chimiothérapie (par exemple, thérapie HMA, chimiothérapie, immunothérapie) ou ont participé à tout traitement médicamenteux expérimental dans les 2 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus longue, avant le début du rebecsinib ou à tout moment pendant l'étude.
5. Infection actuelle nécessitant des antibiotiques systémiques.
6. Infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
7. Cancer concomitant ou antérieur dans les 3 années précédentes (autre qu'un carcinome in situ complètement réséqué ou un cancer de la peau localisé non mélanome).
8. Atteinte connue du système nerveux central (SNC) par une malignité.
9. Auto-immunité non traitée telle qu'une anémie hémolytique auto-immune ou une thrombopénie immune.
10. Hypothyroïdie non compensée connue (définie comme une TSH supérieure à 2 fois la limite supérieure de la normale non traitée par hormone de remplacement).
11. Récupération insuffisante de la cicatrisation liée à la chirurgie.

12. Fonction cardiaque altérée incluant l'un des éléments suivants :

    1. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant le début du médicament de l'étude ;
    2. Antécédents médicaux d'anomalies ECG cliniquement significatives, incluant un QTc de 470 msec ou plus.
    3. Autre maladie cardiaque cliniquement significative (par exemple, insuffisance cardiaque congestive, hypertension non contrôlée, antécédents d'hypertension labile, ou antécédents de mauvaise observance d'un régime antihypertenseur)
13. Un QT >470 msec sur l'ECG.
14. Sous médicament qui est un inducteur ou un inhibiteur du CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 et des transporteurs de capture hépatique (par exemple OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), ou est métabolisé par CYP2C9, 2C19 et 2B6. S'ils sont un inducteur ou un inhibiteur ou un substrat connu du CYP2B6, CYP2C9 et CYP2C19 où des changements minimes de la concentration médicamenteuse peuvent entraîner des réactions indésirables graves, le médicament doit être retiré pendant au moins 5 demi-vies ou une attention particulière doit être portée aux toxicités ou des modifications de dose appropriées de ces médicaments doivent être apportées.
15. Patients qui, de l'avis de l'investigateur, pourraient être incapables de se conformer aux exigences de surveillance de la sécurité de l'étude.