Eine Studie zu Rebecsinib für Patienten mit rezidivierter/refraktärer sekundärer akuter myeloischer Leukämie oder Hochrisiko-Myelofibrose

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit, eine schriftliche Einwilligungserklärung nach Aufklärung zu verstehen und zu unterzeichnen.
2. Muss eine refraktäre myeloische Neoplasie (WHO-Klassifikation der Tumoren, 5. Auflage) aufweisen, die aus sekundärer AML (sAML) besteht, die sich aus einer vorangegangenen MDS, MPN, MDS/MPN entwickelt hat, oder ein höheres Risiko für MF aufweisen, definiert durch DIPSS Plus oder MIPSS70+ Version 2.0, und überschüssige Knochenmarkblasten (> 5%). Patienten mit sAML, definiert als AML mit einer Vorgeschichte von MDS oder MPN oder WHO-AML mit myelodysplastiebezogenen genetischen Veränderungen oder WHO-AML mit myelodysplastiebezogenen zytogenetischen Abnormalitäten. Muss zum Zeitpunkt der Einschreibung für eine Knochenmarktransplantation nicht geeignet sein und einen Rückfall erlitten haben oder refraktär oder unverträglich gegenüber verfügbaren Therapien sein, wie Anthrazyklin-Chemotherapie, epigenetischer Modifikatortherapie (Azacytidin oder Decitabin) oder Venetoclax, einschließlich jeglicher Behandlung, die bei spezifischen Mutationen wirksam ist, falls relevant (z.B. FLT3-Inhibitoren für Patienten mit FLT3-Mutationen). Wenn der Patient in der Vergangenheit keine intensive Induktionschemotherapie erhalten hat, weil er für eine Chemotherapie ungeeignet war, muss der Patient mindestens eine Linie der epigenetischen Modifikatortherapie oder einer anderen verfügbaren Therapie durchlaufen haben. Wenn der Patient eine intensive Induktionstherapie erhalten hat, muss der Patient mindestens zwei Therapielinien durchlaufen haben. Wenn ein Patient eine FLT3- oder IDH-Mutation hat, muss die vorherige Therapie einen FLT3- oder IDH-Inhibitor umfassen. Rückfall ist definiert als das Wiederauftreten von überschüssigen leukämischen Blasten im Knochenmark nach zuvor erreichter vollständiger Remission oder vollständiger Remission mit unvollständiger Zählwiederherstellung. Refraktär bezieht sich auf persistierende überschüssige leukämische Blasten nach zwei Zyklen einer standardmäßigen Anthrazyklin-haltigen Induktion oder einem Zyklus eines hochdosierten Cytarabin-haltigen Regimes oder einem Zyklus eines nicht-intensiven Regimes.
3. Berechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) > 60 ml/min (basierend auf der Cockcroft-Gault-Gleichung [CrCl = (140-Alter) * Idealgewicht (in kg) * (0,85 wenn weiblich) / (72 * Cr)]. Schätzung des Idealgewichts in (kg) Männer: IBW = 50 kg + 2,3 kg für jeden Zoll über 5 Fuß. Frauen: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg für jeden Zoll über 5 Fuß.
4. Hat sich von den toxischen Wirkungen der vorherigen Therapie auf das klinische Ausgangsniveau erholt.
5. Probanden müssen 18 Jahre oder älter sein.
6. Sowohl Männer als auch Frauen aller Rassen und ethnischen Gruppen sind für diese Studie geeignet.
7. Frauen im gebärfähigen Alter (nicht mindestens ein Jahr postmenopausal oder nicht chirurgisch unfähig, Kinder zu gebären) müssen zustimmen, für die Dauer der Studie nicht schwanger zu werden. Sowohl Männer als auch Frauen müssen zustimmen, für die Dauer der Studie und bis 10 Wochen nach der letzten Dosis von Rebecsinib eine Barrieremethode der Empfängnisverhütung zu verwenden.
8. Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.
9. Für sAML und Hochrisiko-MF müssen beim Rückfall ≥5 % leukämische Knochenmarkblasten vorhanden sein.
10. Probanden müssen einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 haben.
11. Hämoglobin ≥ 8,0 g/dL. Dies dient dazu, den unmittelbaren begleitenden Bedarf an Transfusionen gemäß den institutionsspezifischen Richtlinien für Transfusionen bei symptomatischer Anämie zu mildern.
12. Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze.
13. ALT und AST ≤ 1,5-fache der oberen Normgrenze
14. Prothrombinzeit International Normalized Ratio (INR) ≤ 2; UND Partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,66-fache der oberen Normgrenze.

Ausschlusskriterien:

1. Schwangere oder stillende Frauen sind ausgeschlossen.
2. Frühere hämatopoetische Zelltransplantation.
3. Patienten, die derzeit einen anderen Prüfstoff erhalten, sind ausgeschlossen.
4. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor Beginn von Rebecsinib oder zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie eine Chemotherapie (z.B. HMA-Therapie, Chemotherapie, Immuntherapie) erhalten haben oder an einer experimentellen Arzneimittelbehandlung teilgenommen haben.
5. Aktuelle Infektion, die systemische Antibiotika erfordert.
6. Aktive Infektion mit HIV, HBV oder HCV.
7. Gleichzeitige Malignität oder Malignität in den letzten 3 Jahren (außer vollständig reseziertem Carcinoma in situ oder lokalisiertem nicht-melanozytärem Hautkrebs).
8. Bekannter Befall des Zentralnervensystems (ZNS) durch Malignität.
9. Unbehandelte Autoimmunität wie autoimmune hämolytische Anämie oder immunthrombozytopenie.
10. Bekannte dekompensierte Schilddrüsenunterfunktion (definiert als TSH größer als das 2-fache der oberen Normgrenze, nicht mit Ersatzhormon behandelt).
11. Unzureichende Erholung von operationsbedingter Wundheilung.

12. Eingeschränkte Herzfunktion einschließlich eines der folgenden:

    1. Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn;
    2. Eine Vorgeschichte klinisch signifikanter EKG-Anomalien, einschließlich QTc 470 ms oder mehr.
    3. Andere klinisch signifikante Herzerkrankungen (z.B. kongestive Herzinsuffizienz, unkontrollierter Bluthochdruck, Vorgeschichte von labilem Bluthochdruck oder Vorgeschichte von schlechter Compliance mit einem antihypertensiven Regime)
13. Ein QT-Intervall >470 ms im EKG.
14. Einnahme von Medikamenten, die Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 und hepatischen Aufnahmetransportern (z.B. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2) sind oder von CYP2C9, 2C19 und 2B6 metabolisiert werden. Wenn sie Induktoren oder Inhibitoren oder ein bekanntes Substrat von CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19 sind, bei denen minimale Änderungen der Arzneimittelkonzentration zu schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen führen können, sollte das Arzneimittel für mindestens 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden oder besondere Aufmerksamkeit auf Toxizitäten gerichtet oder angemessene Dosisanpassungen für diese Arzneimittel vorgenommen werden.
15. Patienten, die nach Meinung des Prüfers möglicherweise nicht in der Lage sind, den Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie zu entsprechen.