En undersøgelse af Rebecsinib til patienter med recidiveret/refraktær sekundær akut myeloid leukæmi eller højrisiko myelofibrose

Inklusionskriterier:

1. Evne til at forstå og villighed til at underskrive en skriftlig informeret samtykke.
2. Skal have en refraktær myeloid neoplasi (5. udgave WHO Klassifikation af Tumorer) bestående af sekundær AML (sAML), som har udviklet sig fra forudgående MDS, MPN, MDS/MPN, eller have højrisiko MF defineret af DIPSS Plus eller MIPSS70+ version 2.0, og overskydende knoglemarvslaster (> 5%). Patienter med sAML, defineret som AML med en forudgående historie af MDS eller MPN eller WHO AML med myelodysplasi-relaterede genetiske ændringer eller WHO AML med myelodysplasi-relaterede cytogenetiske abnormiteter. Skal være uegnet til knoglemarvstransplantation på optagelsestidspunktet og have recidiv eller være refraktær eller intolerant over for tilgængelige terapier, såsom antracyklinkemoterapi, epigenetisk modifieringsterapi (azacytidin eller decitabin) eller venetoclax inklusive enhver behandling, der er aktiv i specifikke mutationer hvis relevant (f.eks. FLT3-hæmmere for patienter med FLT3-mutationer). Hvis patienten ikke har modtaget intensiv induktionskemoterapi tidligere som følge af at være uegnet til kemoterapi, skal patienten have gennemgået mindst én linje epigenetisk modifiering eller anden tilgængelig terapi. Hvis patienten har modtaget intensiv induktionsterapi, skal patienten have gennemgået mindst to linjer terapi. Hvis en patient har en FLT3- eller IDH-mutation, skal tidligere terapi inkludere en FLT3- eller en IDH-hæmmer. Recidiv er defineret som genopståen af overskydende leukæmiske blaster i marven efter tidligere at have opnået komplet remission eller komplet remission med ufuldstændig tællingsgenopretning. Refraktær refererer til vedvarende overskydende leukæmiske blaster efter to cyklusser af standard antracyklin-indeholdende induktion eller én cyklus af en højdosis cytarabin-indeholdende regimen eller én cyklus af en ikke-intensiv regimen.
3. Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (baseret på Cockcroft-Gault-ligningen [CrCl = (140-alder) * ideal kropsvægt (i kg) * (0,85 hvis kvinde) / (72 * Cr)]. Estimer ideal kropsvægt i (kg) Mænd: IBW = 50 kg + 2,3 kg for hver tomme over 5 fod. Kvinder: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg for hver tomme over 5 fod.
4. Har genoprettet sig fra toksiske virkninger af tidligere terapi til deres kliniske baseline.
5. Deltagere skal være 18 år eller ældre.
6. Både mænd og kvinder af alle racer og etniske grupper er berettigede til denne prøve.
7. Kvinder i den fødedygtige alder (ikke postmenopausale i mindst et år eller ikke kirurgisk ude af stand til at få børn) skal acceptere ikke at blive gravide i undersøgelsens varighed. Både mænd og kvinder skal acceptere at bruge en barrieremetode til prævention i undersøgelsens varighed og indtil 10 uger efter den endelige dosis af rebecsinib.
8. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller urinstest for graviditet.
9. For sAML og højrisiko MF, ved recidiv skal have ≥5% leukæmiske knoglemarvslaster.
10. Deltagere skal have en ECOG-ydeevnestatus på 0-2.
11. Hæmoglobin ≥ 8,0 g/dl. Dette er for at afhjælpe umiddelbart samtidigt behov for transfusion via institutionelle retningslinjer for transfusion for symptomatisk anæmi.
12. Total bilirubin ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse.
13. ALT og AST ≤ 1,5 gange øvre normalgrænse
14. Protrombin tid international normaliseret forhold (INR) ≤ 2; OG Partial tromboplastin tid ≤ 1,66 gange øvre normalgrænse.

Eksklusionskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinder er ekskluderet.
2. Tidligere hematopoietisk cell transplantation.
3. Patienter, der i øjeblikket modtager et andet undersøgelsesagens, er ekskluderet.
4. Patienter, der har haft kemoterapi (f.eks. HMA-terapi, kemoterapi, immunoterapi) eller deltagelse i enhver undersøgelsesbehandling inden for 2 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, af initiering af rebecsinib eller på noget tidspunkt under undersøgelsen.
5. Nuværende infektion, der kræver systemiske antibiotika.
6. Aktiv infektion med HIV, HBV eller HCV.
7. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet inden for de foregående 3 år (bortset fra fuldstændigt resekeret carcinoma in situ eller lokaliseret ikke-melanom hudkræft).
8. Kendt centralnervesystem (CNS) involvering af malignitet.
9. Ubehandlet autoimmunitet såsom autoimmun hæmolytisk anæmi eller immun trombocytopeni.
10. Kendt ukompenseret hypotyreose (defineret som TSH større end 2x øvre normalgrænse ikke behandlet med erstatningshormon).
11. Utilstrækkelig genopretning fra kirurgi-relateret sårheling.

12. Nedsat hjertefunktion inklusive noget af følgende:

    1. Myokardieinfarkt inden for 6 måneder af start på undersøgelsesmedicin;
    2. En tidligere medicinsk historie med klinisk signifikante EKG-abnormiteter, inklusive QTc 470 msek eller derover.
    3. Anden klinisk signifikant hjertesygdom (f.eks. kongestiv hjertesvigt, ukontrolleret hypertension, historie med labil hypertension, eller historie med dårlig compliance med et antihypertensivt regimen)
13. En QT ->470 msek på EKG.
14. På medicin, der er en inducer eller hæmmer af CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 og hepatiske optagstransportører (f.eks. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), eller er metaboliseret af CYP2C9, 2C19 og 2B6. Hvis de er en inducer eller hæmmer eller et kendt substrat af CYP2B6, CYP2C9 og CYP2C19, hvor minimale ændringer i længemiddelkoncentration kan føre til alvorlige bivirkninger, skal lægemidlet trækkes tilbage i mindst 5 halveringstider eller der skal særlig opmærksomhed rettes mod toksiciteter eller passende dosisændringer til disse lægemidler foretages.
15. Patienter, der efter undersøgelseslederens mening muligvis er ude af stand til at overholde undersøgelsens sikkerhedsovervågningskrav.