Een onderzoek naar Rebecsinib voor patiënten met recidiverende/refractaire secundaire acute myeloïde leukemie of hoogrisico myeloïbros

Inclusiecriteria:

1. Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.
2. Moet een refractaire myeloïde neoplasie hebben (5e editie WHO-classificatie van tumoren) bestaande uit secundaire AML (sAML), die is geëvolueerd uit voorafgaand MDS, MPN, MDS/MPN, of hoger-risico MF hebben gedefinieerd door DIPSS Plus of MIPSS70+ versie 2.0, en overmatige beenmergblasten (>5%). Patiënten met sAML, gedefinieerd als AML met een voorgeschiedenis van MDS of MPN of WHO AML met myelodysplasie-gerelateerde genetische veranderingen of WHO AML met myelodysplasie-gerelateerde cytogenetische afwijkingen. Moet op het moment van inclusie niet in aanmerking komen voor beenmergtransplantatie en recidiverend of refractair of intolerant zijn voor beschikbare therapieën, zoals anthracycline chemotherapie, epigenetische modificatortherapie (azacytidine of decitabine) of venetoclax, inclusief elke behandeling die actief is in specifieke mutaties indien relevant (bijv. FLT3-remmers voor patiënten met FLT3-mutaties). Als de patiënt in het verleden geen intensieve inductiechemotherapie heeft gekregen als gevolg van ongeschiktheid voor chemotherapie, dan moet de patiënt ten minste één lijn van epigenetische modificator of andere beschikbare therapie hebben ondergaan. Als de patiënt intensieve inductietherapie heeft gekregen, dan moet de patiënt ten minste twee therapielijnen hebben ondergaan. Als een patiënt een FLT3- of IDH-mutatie heeft, moet eerdere therapie een FLT3- of IDH-remmer omvatten. Recidief wordt gedefinieerd als het opnieuw optreden van overmatige leukemische blasten in het beenmerg na eerder een volledige remissie, of volledige remissie met onvolledig herstel van aantallen, te hebben bereikt. Refractair verwijst naar aanhoudende overmatige leukemische blasten na twee cycli van standaard anthracycline-bevattende inductie, of één cyclus van een hooggedoseerd cytarabine-bevattend regime, of één cyclus van een niet-intensief regime.
3. Berekende Creatinineklaring (CrCl) > 60 mL/min (gebaseerd op de Cockcroft-Gault-vergelijking [CrCl = (140-leeftijd) * ideaal lichaamsgewicht (in kg) * (0,85 indien vrouwelijk) / (72 * Cr)]. Schat ideaal lichaamsgewicht in (kg) Mannen: IBW = 50 kg + 2,3 kg voor elke inch boven 5 voet. Vrouwen: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg voor elke inch boven 5 voet.
4. Heeft hersteld van de toxische effecten van eerdere therapie tot hun klinische uitgangswaarde.
5. Proefpersonen moeten 18 jaar of ouder zijn.
6. Zowel mannen als vrouwen van alle rassen en etnische groepen komen in aanmerking voor deze proef.
7. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (niet postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar of niet chirurgisch ongeschikt om kinderen te krijgen) moeten ermee instemmen niet zwanger te worden gedurende de studie. Zowel mannen als vrouwen moeten ermee instemmen een barrièremethode van anticonceptie te gebruiken gedurende de studie en tot 10 weken na de laatste dosis rebecsinib.
8. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serum- of urinetest voor zwangerschap hebben.
9. Voor sAML en hoog-risico MF, bij recidief moet ≥5% leukemische beenmergblasten aanwezig zijn.
10. Proefpersonen moeten een ECOG-prestatiestatus van 0-2 hebben.
11. Hemoglobine ≥ 8,0 g/dL. Dit is om de onmiddellijke bijkomende behoefte aan transfusie te verlichten via institutionele richtlijnen voor transfusie voor symptomatische anemie.
12. Totaal bilirubine ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal.
13. ALT en AST ≤ 1,5 keer de bovengrens van normaal
14. Protrombinetijd internationaal genormaliseerde ratio (INR) ≤ 2; EN Partiële tromboplastinetijd ≤ 1,66 keer de bovengrens van normaal.

Exclusiecriteria:

1. Zwangere of zogende vrouwen zijn uitgesloten.
2. Eerdere hematopoëtische celtransplantatie.
3. Patiënten die momenteel een ander onderzoeksmiddel krijgen, zijn uitgesloten.
4. Patiënten die chemotherapie (bijv. HMA-therapie, chemotherapie, immunotherapie) hebben gehad of deelname aan een experimentele geneesmiddelbehandeling binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden, wat langer is, van start rebecsinib of op enig moment tijdens de studie.
5. Huidige infectie die systemische antibiotica vereist.
6. Actieve infectie met HIV, HBV of HCV.
7. Gelijktijdige maligniteit of eerdere maligniteit binnen de voorgaande 3 jaar (anders dan volledig gereseceerd carcinoma in situ of gelokaliseerd niet-melanoom huidkanker).
8. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel (CZS) door maligniteit.
9. Onbehandelde auto-immuniteit zoals auto-immuun hemolytische anemie of immuuntrombocytopenie.
10. Bekende ongecompenseerde hypothyreoïdie (gedefinieerd als TSH groter dan 2x bovengrens normaal niet behandeld met vervangingshormoon).
11. Onvoldoende herstel van chirurgie-gerelateerde wondgenezing.

12. Verminderde hartfunctie inclusief een van de volgende:

    1. Myocardinfarct binnen 6 maanden na start studiegeneesmiddel;
    2. Een voorgeschiedenis van klinisch significante ECG-afwijkingen, inclusief QTc 470 msec of meer.
    3. Andere klinisch significante hartziekte (bijv. congestief hartfalen, ongecontroleerde hypertensie, voorgeschiedenis van labiele hypertensie, of voorgeschiedenis van slechte therapietrouw aan een antihypertensief regime)
13. Een QT ->470 msec op ECG.
14. Gebruik van medicatie die een inductor of remmer is van CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 en hepatische opnametransporters (bijv. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), of wordt gemetaboliseerd door CYP2C9, 2C19 en 2B6. Als ze een inductor of remmer zijn of een bekend substraat van CYP2B6, CYP2C9 en CYP2C19 waarbij minimale veranderingen in geneesmiddelconcentratie kunnen leiden tot ernstige bijwerkingen, moet het geneesmiddel worden gestopt voor minimaal 5 halfwaardetijden of moet bijzondere aandacht worden besteed aan toxiciteiten of geschikte doseringsaanpassingen aan deze geneesmiddelen worden gemaakt.
15. Patiënten die naar mening van de onderzoeker mogelijk niet in staat zijn te voldoen aan de veiligheidsmonitoringsvereisten van de studie.