En studie av Rebecsinib for pasienter med tilbakevendende/refraktær sekundær akutt myelogen leukemi eller høyrisiko myelofibrose

Inklusjonskriterier:

1. Evne til å forstå og villighet til å signere et skriftlig informert samtykke.
2. Må ha en refraktær myeloid neoplasi (5. utgave WHO-klassifisering av svulster) som består av sekundær AML (sAML), som har utviklet seg fra tidligere MDS, MPN, MDS/MPN, eller ha høyrisiko MF definert av DIPSS Plus eller MIPSS70+ versjon 2.0, og overskudd av beinmargsblaster (>5%). Pasienter med sAML, definert som AML med en tidligere historie av MDS eller MPN eller WHO AML med myelodysplasi-relaterte genetiske endringer eller WHO AML med myelodysplasi-relaterte cytogenetiske abnormaliteter. Må være uegnet for beinmargstransplantasjon på registreringstidspunktet og ha tilbakefall eller være refraktær eller intolerant for tilgjengelige terapier, som antracyklin-kjemoterapi, epigenetisk modifikatorterapi (azacytidin eller decitabin) eller venetoclax inkludert enhver behandling som er aktiv for spesifikke mutasjoner hvis relevant (f.eks. FLT3-hemmere for pasienter med FLT3-mutasjoner). Hvis pasienten ikke har mottatt intensiv induksjonskjemoterapi tidligere som et resultat av å være uegnet for kjemoterapi, må pasienten ha gjennomgått minst én linje med epigenetisk modifikator eller annen tilgjengelig terapi. Hvis pasienten har mottatt intensiv induksjonsterapi, må pasienten ha gjennomgått minst to terapilinjer. Hvis en pasient har en FLT3- eller IDH-mutasjon, må tidligere terapi inkludere en FLT3- eller IDH-hemmer. Tilbakefall er definert som gjentakelse av overskudd av leukemiske blaster i margen etter tidligere å ha oppnådd full remisjon, eller full remisjon med ufullstendig cellegjenvinning. Refraktær refererer til vedvarende overskudd av leukemiske blaster etter to sykluser med standard antracyklininneholdende induksjon, eller én syklus med et høydos cytarabininneholdende regime, eller én syklus med et ikke-intensivt regime.
3. Beregnet kreatininclearance (CrCl) > 60 mL/min (basert på Cockcroft-Gault-ligningen [CrCl = (140-alder) * ideal kroppsvekt (i kg) * (0,85 hvis kvinne) / (72 * Cr)]. Estimert ideal kroppsvekt i (kg) Menn: IBW = 50 kg + 2,3 kg for hver tomme over 5 fot. Kvinner: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg for hver tomme over 5 fot.
4. Har kommet seg fra toksiske effekter av tidligere terapi til sin kliniske utgangspunkt.
5. Deltakere må være 18 år eller eldre.
6. Både menn og kvinner av alle raser og etniske grupper er kvalifisert for denne studien.
7. Kvinner i fruktbar alder (ikke postmenopausale i minst ett år eller ikke kirurgisk ute av stand til å føde barn) må samtykke i ikke å bli gravide i studiens varighet. Både menn og kvinner må samtykke i å bruke en barriereprevensjonsmetode i studiens varighet og inntil 10 uker etter siste dose rebecsinib.
8. Kvinner i fruktbar alder må ha en negativ serum- eller urin-graviditetstest.
9. For sAML og høyrisiko MF, må ved tilbakefall ha ≥5% leukemiske beinmargsblaster.
10. Deltakere må ha en ECOG ytelsesstatus på 0-2.
11. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL. Dette er for å redusere umiddelbart samtidig behov for transfusjon via institusjonelle retningslinjer for transfusjon for symptomatisk anemi.
12. Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense.
13. ALT og AST ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense
14. Protrombin tid internasjonal normalisert forhold (INR) ≤ 2; OG partiell tromboplastin tid ≤ 1,66 ganger øvre normalgrense.

Eksklusjonskriterier:

1. Gravide eller ammende kvinner er ekskludert.
2. Tidligere hematopoietisk celltransplantasjon.
3. Pasienter som for tiden mottar et annet undersøkelsesmiddel er ekskludert.
4. Pasienter som har hatt kjemoterapi (f.eks. HMA-terapi, kjemoterapi, immunterapi) eller deltakelse i enhver undersøkelsesmedikamentbehandling innen 2 uker eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før start av rebecsinib eller når som helst under studien.
5. Nåværende infeksjon som krever systemiske antibiotika.
6. Aktiv infeksjon med HIV, HBV eller HCV.
7. Samtidig malignitet eller tidligere malignitet innen de foregående 3 årene (bortsett fra fullstendig resekert carcinoma in situ eller lokalisert ikke-melanom hudkreft).
8. Kjent sentralnervesystem (CNS) involvering av malignitet.
9. Ubehandlet autoimmunitet som autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni.
10. Kjent ukompensert hypotyreose (definert som TSH større enn 2x øvre normalgrense ikke behandlet med erstatningshormon).
11. Utilstrekkelig bedring fra kirurgi-relatert sårheling.

12. Nedsatt hjertefunksjon inkludert noen av følgende:

    1. Myokardieinfarkt innen 6 måneder før start av studiemedikament;
    2. En tidligere medisinsk historie med klinisk signifikante EKG-abnormaliteter, inkludert QTc 470 ms eller mer.
    3. Annen klinisk signifikant hjerte sykdom (f.eks. kongestivt hjertesvikt, ukontrollert hypertensjon, historie med labil hypertensjon, eller historie med dårlig compliance med et antihypertensivt regime)
13. En QT >470 ms på EKG.
14. På medikament som er en induktor eller inhibitor av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 og hepatiske opptakstransportører (f.eks. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), eller som metaboliseres av CYP2C9, 2C19 og 2B6. Hvis de er en induktor eller inhibitor eller et kjent substrat av CYP2B6, CYP2C9 og CYP2C19 hvor minimale endringer i medikamentkonsentrasjon kan føre til alvorlige bivirkninger, bør medikamentet trekkes ut i minst 5 halveringstider eller spesielt oppmerksomhet bør rettes mot toksisiteter eller passende dosemodifikasjoner til disse medikamentene gjøres.
15. Pasienter som etter forskerens mening kan være ute av stand til å følge studiens sikkerhetsovervåkingskrav.