En studie av Rebecsinib för patienter med återfallande/refraktär sekundär akut myeloisk leukemi eller högrisk myelofibros

Inklusionskriterier:

1. Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
2. Måste ha en refraktär myeloid neoplasi (5:e upplagan WHO:s klassificering av tumörer) bestående av sekundär AML (sAML), som har utvecklats från föregående MDS, MPN, MDS/MPN, eller ha högre risk MF definierad av DIPSS Plus eller MIPSS70+ version 2.0, och överskott av benmärgsblaster (> 5%). Patienter med sAML, definierad som AML med en tidigare historia av MDS eller MPN eller WHO AML med myelodysplasi-relaterade genetiska förändringar eller WHO AML med myelodysplasi-relaterade cytogenetiska abnormiteter. Måste vara olämplig för benmärgstransplantation vid tidpunkten för inkludering och ha återfall eller vara refraktär eller intoleranta mot tillgängliga terapier, såsom antracyklin-kemoterapi, epigenetisk modifierareterapi (azacytidin eller decitabin) eller venetoklax inklusive eventuell behandling som är aktiv i specifika mutationer om relevant (t.ex. FLT3-hämmare för patienter med FLT3-mutationer). Om patienten inte har fått intensiv induktionskemoterapi tidigare på grund av att de var olämpliga för kemoterapi, måste patienten ha genomgått minst en linje av epigenetisk modifierare eller annan tillgänglig terapi. Om patienten har fått intensiv induktionsterapi, måste patienten ha genomgått minst två terapilinjer. Om en patient har en FLT3- eller IDH-mutation, måste tidigare terapi inkludera en FLT3- eller IDH-hämmare. Återfall definieras som återkomst av överskott av leukemiska blaster i märgen efter att tidigare uppnått fullständig remission, eller fullständig remission med ofullständig återhämtning av blodvärden. Refraktär avser bestående överskott av leukemiska blaster efter två cykler av standard antracyklin-innehållande induktion, eller en cykel av ett högdos cytarabin-innehållande schema, eller en cykel av ett icke-intensivt schema.
3. Beräknad kreatininclearance (CrCl) > 60 ml/min (baserat på Cockcroft-Gault-ekvationen [CrCl = (140-ålder) * ideal kroppsvikt (i kg) * (0,85 om kvinna) / (72 * Cr)]. Uppskatta ideal kroppsvikt i (kg) Män: IBW = 50 kg + 2,3 kg för varje tum över 5 fot. Kvinnor: IBW = 45,5 kg + 2,3 kg för varje tum över 5 fot.
4. Har återhämtat sig från de toxiska effekterna av tidigare terapi till sin kliniska baslinje.
5. Försökspersoner måste vara 18 år eller äldre.
6. Både män och kvinnor av alla raser och etniska grupper är berättigade till denna studie.
7. Kvinnor i barnafödande ålder (inte postmenopausala i minst ett år eller inte kirurgiskt oförmögna att föda barn) måste samtycka till att inte bli gravida under studiens varaktighet. Både män och kvinnor måste samtycka till att använda en barriärmetod för preventivmedel under studiens varaktighet och tills 10 veckor efter den sista dosen av rebecsinib.
8. Kvinnor i barnafödande ålder måste ha ett negativt serum- eller urin graviditetstest.
9. För sAML och högrisk MF, måste vid återfall ha ≥5% leukemiska benmärgsblaster.
10. Försökspersoner måste ha en ECOG-prestandastatus på 0-2.
11. Hemoglobin ≥ 8,0 g/dl. Detta för att mildra omedelbart samtidigt behov av transfusion via institutionella riktlinjer för transfusion för symtomatisk anemi.
12. Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger övre gränsvärdet för normalt.
13. ALT och AST ≤ 1,5 gånger övre gränsvärdet för normalt
14. Protrombintid internationellt normaliserat förhållande (INR) ≤ 2; OCH partiell tromboplastintid ≤ 1,66 gånger övre gränsvärdet för normalt.

Exklusionskriterier:

1. Gravida eller ammande kvinnor är uteslutna.
2. Tidigare hematopoetisk celltransplantation.
3. Patienter som för närvarande får ett annat undersökningspreparat är uteslutna.
4. Patienter som har fått kemoterapi (t.ex. HMA-terapi, kemoterapi, immunterapi) eller deltagit i någon undersökningsläkemedelsbehandling inom 2 veckor eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre, från start av rebecsinib eller när som helst under studien.
5. Pågående infektion som kräver systemiska antibiotika.
6. Aktiv infektion med HIV, HBV eller HCV.
7. Samtidig malignitet eller tidigare malignitet inom de föregående 3 åren (andra än helt resecerat carcinoma in situ eller lokaliserad icke-melanom hudcancer).
8. Känd centralnervsystem (CNS) involvering av malignitet.
9. Obehandlad autoimmunitet såsom autoimmun hemolytisk anemi eller immun trombocytopeni.
10. Känd okompenserad hypotyreos (definierad som TSH större än 2x övre gränsvärdet för normalt inte behandlad med substitutionshormon).
11. Otillräcklig återhämtning från kirurgirelaterad sårläkning.

12. Nedsatt hjärtfunktion inklusive något av följande:

    1. Myokardieinfarkt inom 6 månader från start av studieläkemedel;
    2. En tidigare medicinsk historia av kliniskt signifikanta EKG-abnormiteter, inklusive QTc 470 ms eller mer.
    3. Annat kliniskt signifikant hjärtsjukdom (t.ex. kongestiv hjärtsvikt, okontrollerad hypertoni, historia av labil hypertoni, eller historia av dålig följsamhet med ett antihypertensivt schema)
13. Ett QT ->470 ms på EKG.
14. På läkemedel som är en induktör eller hämmare av CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6 och hepatiska upptagstransportörer (t.ex. OATP1B1/3, OAT1/2 OCT 1/2), eller metaboliseras av CYP2C9, 2C19 och 2B6. Om de är en induktör eller hämmare eller ett känt substrat av CYP2B6, CYP2C9 och CYP2C19 där minimala förändringar i läkemedelskoncentration kan leda till allvarliga biverkningar, bör läkemedlet avbrytas i minst 5 halveringstider eller särskild uppmärksamhet bör ägnas åt toxiciteter eller lämpliga dosmodifieringar av dessa läkemedel görs.
15. Patienter som enligt utredarens åsikt kan vara oförmögna att följa studiens säkerhetsövervakningskrav.