Tutkimus HY001N:stä relapsoituneiden tai refraktaaristen neurologisten autoimmuunisairauksien hoidossa

Osallistumiskriteerit:

1. Potilaat, jotka ovat halukkaita allekirjoittamaan tietoon perustuvan suostumuksen;
2. Ikä 18–75 vuotta, mies tai nainen;

3. Seulonnassa subjekteilla, joilla on relapsoituneet/refraktaariset vasta-ainevälitteiset tulehdukselliset neurologiset taudit ilman tehokasta hoitoa, CD19+ B-solujen ilmentymä perifeerisessä veressä ja eri indikaatioiden erityiskriteerit täyttävät seuraavat:

   • Neuromyelitis optica -spektrumihäiriö (NMOSD): Täyttää International panel for NMO diagnosis (IPND):n vuonna 2015 julkaisemat NMOSD-diagnostiset kriteerit ja seuraavat vaatimukset:

     1. akvaporini 4 (AQP4) -IgG positiivinen
     2. Vähintään yhtä immunosupressanttia on käytetty yli vuoden ja oireita ei ole saatu hyvin hallintaan;
     3. EDSS-pisteet ≤8;
     4. Vähintään kaksi relapsia on tapahtunut 24 kuukauden aikana ennen seulontaa tai vähintään yksi relapsi viimeisten 12 kuukauden aikana, ja relapsien on oltava vakaana vähintään 4 viikkoa.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-subjektit, jotka täyttävät MGFA-luokituksen II-IV American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA):n vuonna 2020 määrittelemien diagnostisten kriteerien mukaisesti ja täyttävät seuraavat vaatimukset:

     1. AChR-Ab-seerumi positiivinen tai MuSK-vasta-aine positiivinen;
     2. MG-ADL-pisteet ovat ≥6, ja silmälihaspisteet ovat alle 50 % kokonaispisteistä;
     3. Edellisessä hoidossa on yksi seuraavista huonosta hallinnan olosuhteista: i. Vähintään kahden perinteisen immunoterapialääkkeen (mukaan lukien hormoni- ja ei-hormoni-immunosupressantit) käyttö vähintään 1 vuoden ajan ilman hoitovirhettä, eli huolimatta IST-hoidosta, ADL pysyy jatkuvasti heikentynyt (jatkuva heikkous, kriisi tai IST:n sietämättömyys); ii. Vähintään yksi IST-hoito on epäonnistunut, ja pitkäaikainen PE- tai IVIg-hoito tarvitaan oireiden hallintaan, eli lihasheikkouden PE- tai IVIg-hoitoa on suoritettava säännöllisesti vähintään kahden jakson ajan viimeisten 12 kuukauden aikana.

   • Krooninen tulehduksellinen demyelinoiva polyradikuloneuropatia (CIDP): Täyttää vuoden 2021 EAN/PNS-diagnostiset kriteerit (progredientti tai toistuva tyyppi), ja korjatun INCAT-vammaisuusasteikon kokonaispisteet ovat 2–9 (joista 2 pistettä tulee jalan vammaisuudesta), ja täyttää seuraavat vaatimukset:

     1. Vähintään yhden ensilinjan hoidon (kortisolihormoniterapia, γ-globuliini tai plasmaerotus) standardoitu käyttö yli 3 kuukauden ajan huonolla oireiden hallinnalla;
     2. Kortisolihormonin, gammaglobuliinin ja plasmaerotuksen sietämättömyys sivuvaikutusten tai muiden olosuhteiden vuoksi;
     3. Määritetty aktiiviseksi taudiksi (CIDP-tautiaktiivisuustila [CDAS] pisteet ≥2), (taudin on osoitettava aktiivisuutta ja kliinisesti merkittävää heikkenemistä vähintään yhdellä CIDP-kliinisellä arviointityökalulla (mukaan lukien INCAT, I-RODS tai keskimääräinen puristusvoima)

   • Multipleskleroosi (MS): Vuoden 2017 uudistettujen McDonald-diagnostisten kriteerien mukaisesti tehdään kliininen MS-diagnoosi, ja seuraavat kolme kohtaa täyttyvät samanaikaisesti:

     a) Ennen ICF:ää ja millä tahansa seuraavista olosuhteista: i. Kaksi relapsia on todettu viimeisten kahden vuoden aikana. ii. Yksi relapsi on todettu viimeisen vuoden aikana. iii. Gd-kontrastilla tehdyn MRI-skannauksen tulos on positiivinen vuoden aikana ennen seulontaa. Huomio: Jos edellisenä vuonna ei ole tallennettu Gd-kontrastiskannauksen positiivista tulosta, voidaan käyttää seulonta-MRI-skannauksen tuloksia.

     b) Neurologinen vakaus kuukauden aikana ennen seulontaa ja perustetta (mukaan lukien MS:n uusiutumattomuus tässä vaiheessa)

   • Autoimmuuni encephalitis (AE): Vuoden 2016 kansallisten diagnostisten kriteerien mukaisesti subjekti on diagnosoitu autoimmuuniseksi encephalitikseksi ja täyttää kaikki seuraavat vaatimukset:

     1. Vähintään yksi patogeeninen vasta-aine, NMDAR tai LGI1, on positiivinen;
     2. Aikaisempi standardoitu kortikosteroidien käyttö, vähintään yksi immunosupressantti/modulaattori, mukaan lukien CD20-monoklonaaliset vasta-aineet huonolla oireiden hallinnalla tai sietämättömyydellä;
     3. Autoimmuuni encephalitis on ilmennyt 3 kuukauden aikana ennen seulontaa;
     4. Muokattu Rankin-asteikko (mRS) pisteet ≥2 tai Clinical Assessment Scale for Autoimmune Encephalitis (CASE) pisteet ≥4.

   • Anti-myeliini oligodendrosyytti glykoproteiini immunoglobuliini G -vasta-aineeseen liittyvä sairaus (MOGAD): Täyttää kansainvälisen MOGAD-asiantuntijaryhmän vuonna 2023 julkaisemat diagnostiset kriteerit ja täyttää kaikki seuraavat vaatimukset:

     1. Seerumi positiivinen anti-MOG-vasta-aineille
     2. MOGAD-relapsihistoria ≥1 kpl 12 kuukauden aikana ennen seulontaa, tai ≥2 kpl 24 kuukauden aikana ennen seulontaa.

4. Sopiva elinjärjestelmän toiminta, täyttäen seuraavat kriteerit:

   • Verinumerot: Absoluuttinen lymfosyyttiluku (ALC) ≥0,4×109/L, verihiutaleiden lukumäärä (PLT) ≥50×109/L, hemoglobiini ≥80 g/L;
   • Hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤1,5-kertainen normaalin ylärajaan (ULN), ja aktivoitu osittainen protrombiiniaika (APTT) ≤1,5-kertainen ULN;
   • Maksatoiminta: Seerumin aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤3-kertaiset ULN, kokonaisbilirubiini ≤1,5-kertainen ULN;
   • Munuaistoiminta: Seerumin kreatiniini ≤1,5×ULN tai kreatiniinin puhdistuma (Cockcroft Gault -kaava) ≥60 mL/min;
   • Keuhkotoiminta: Sisätilojen ilmanvaihto-olosuhteissa, hapenottamattomassa tilassa veren happikyllästys ≥92%; Kliinisesti merkittävää pleuraefuusiota ei ole.
5. Kliininen lääkäri arvioi potilaan tilan ja salli glukokortikoidien käytön tutkimusjakson aikana enintään 10 mg prednisolonia vastaavassa annoksessa ja salli kaikkien immunosupressanttien keskeyttämisen.
6. Subjektit, joiden kumppanit ovat hedelmällisiä, suostuvat käyttämään tehokkaita ehkäisykeinoja koko hoitojakson ajan ja 24 kuukauden ajan hoidon jälkeen, eivätkä saa tänä aikana lahjoittaa munasoluja/siittiöitä avustettuun hedelmöitykseen. Hedelmällisen ikäiset naissubjektit (naiset, jotka ovat käyneet sterilisaatiotoimenpiteen tai ovat olleet menopaussin kynnyksellä ≥12 kuukautta, eivät katsota hedelmällisiksi) saavat seulontajakson aikana negatiivisen virtsaraskaus- tai veriraskauskokeen tuloksen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Nykyiset sairaudet tai neurologiset häiriöt, jotka voivat vaikuttaa tehokkuuden arviointiin, kuten dementia, skitsofrenia, kaksisuuntainen mielialahäiriö, vakava masennus, monien aivovammojen historia, nykyinen alkoholi-/huumeiden väärinkäyttö tai riippuvuus, tai alkoholi-/huumeriippuvuus viimeisten kahden vuoden aikana.
2. Raskaus tai imetys;
3. On saanut aiemmin elin- tai hematopoieettisen kantasolusiirron;
4. On ollut uuden tromboosin tai organi-infarktin historia viimeisen kuuden kuukauden aikana;
5. Potilaat, joilla on diagnosoitu aktiivinen sidekudostauteen liittyvä sairaus ja jotka tarvitsevat ei-hormonaalisia immunosupressantteja/modulaattoreita hoitoon;
6. Yhdistettynä aktiivisiin infektioihin (kuten sepsis, bakteeremia, mykoosi, hallitsematon keuhkotulehdus ja aktiivinen tuberkuloosi jne.);
7. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti Be-antigeeni (HBeAg); Positiivinen hepatiitti Be -vasta-aine (HBe-Ab) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc-Ab), ja HBV-DNA-kopioluku suurempi kuin mitattava alaraja; Positiivinen hepatiitti C (HCV) -vasta-aine Positiivinen ihmisen immunikatoviruksen (HIV) vasta-aine; Ne, joiden syfilis (TP) -testi on positiivinen; EBV-DNA:n ja CMV-DNA:n kopioluvut ovat suurempia kuin mitattava alaraja.
8. On käynyt läpi suuren leikkauksen, jonka tutkija arvioi sopimattomaksi sisällyttämiseen 4 viikkoa ennen seulontaa;
9. Muut pahanlaatuiset kasvaimet, jotka ovat ilmenneet tai ovat nykyisin olemassa viiden vuoden aikana ennen seulontaa, suljetaan pois, lukuun ottamatta niitä, joilla on mitätön riski etäpesäkkeille tai kuolemaan ja parantuvia kasvaimia, kuten hyvin hoidettu kohdunkaulan in situ -karsinooma ja ihon basaliosolusyöpä.

10. Potilaan sydän täyttää minkä tahansa seuraavista ehdoista:

    • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45%;
    • Pysyvä hypertonia (≥160/100 MMHG), joka pysyy hallitsemattomana huolimatta standardoidusta hoidosta
    • New York Heart Association (NYHA) luokan III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta tai aktiivinen sydäntauti;
    • Vakavat rytmihäiriöt, jotka vaativat hoitoa (pois lukien eteisvärinä ja paroksysmaalinen supraventrikulaarinen takykardia);
    • QTcB-väli on ≤450 ms miehillä ja ≤470 ms naisilla (QTcB=QT/RR1/2);
    • On saanut sydäninfarktin, ohitusleikkauksen tai stenttileikkauksen 6 kuukauden aikana ennen tutkimusta;
    • Muut sydäntaudit, jotka tutkija katsoi sopimattomiksi osallistumiseen;
11. On saanut elävän rokotteen 6 viikkoa ennen seulontaa.
12. Osallistuu muihin interventiivisiin kliinisiin tutkimuksiin ennen solujen uudelleeninfuusiota tai saa aktiivisen tutkittavan lääkkeen hoitoa 5 puoliintumisajan sisällä. Ne, jotka ovat saaneet aktiivista tutkimuslääkehoidosta, tai jotka aikovat osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen tai saada hoitoa muuta kuin protokollassa määrättyä koko tutkimusjakson ajan.
13. Ne, joilla tiedetään olevan yliherkkyysreaktioita testissä käytettyjen valmisteiden ainesosiin;
14. On saanut aiemmin CAR-T-soluterapiaa;
15. Muut olosuhteet, joita tutkija pitää sopimattomina tutkimukseen osallistumiseen.