Étude du HY001N dans le traitement des maladies auto-immunes neurologiques récidivantes ou réfractaires

Critères d'inclusion :

1. Patients prêts à signer le formulaire de consentement éclairé ;
2. Âgés de 18 à 75 ans, homme ou femme ;

3. Lors du dépistage, les sujets atteints de maladies neurologiques inflammatoires à médiation par anticorps réfractaires/récurrentes sans traitement efficace, avec expression des lymphocytes B CD19+ dans le sang périphérique et répondant aux critères spécifiques pour différentes indications comprennent :

   • Trouble du spectre de la neuromyélite optique (NMOSD) : Conformes aux critères diagnostiques du NMOSD du panel international pour le diagnostic de la NMO (IPND) de 2015 et remplissant les conditions suivantes :

     1. Positif pour l'aquaporine 4 (AQP4) -IgG
     2. Au moins un immunosuppresseur a été utilisé pendant plus d'un an et les symptômes n'ont pas été bien contrôlés ;
     3. Score EDSS ≤8 points ;
     4. Il doit y avoir au moins deux rechutes dans les 24 mois précédant le dépistage ou au moins une rechute dans les 12 derniers mois, et les rechutes doivent être stables pendant au moins 4 semaines.

   • Myasthénie grave (MG) : Sujets MG classés II-IV selon la classification MGFA telle que définie par les critères diagnostiques de l'American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) 2020 et satisfaisant aux exigences suivantes :

     1. Sérum positif pour AChR-Ab ou anticorps MuSK ;
     2. Le score MG-ADL est ≥6 points, et le score des muscles oculaires est inférieur à 50 % du score total ;
     3. Présence d'une des conditions de mauvais contrôle suivante dans le traitement précédent : i. Après l'utilisation d'au moins deux médicaments d'immunothérapie conventionnelle (y compris les immunosuppresseurs hormonaux et non hormonaux) pendant ≥1 an sans échec thérapeutique, c'est-à-dire que malgré le traitement IST, l'ADL reste altérée de manière persistante (faiblesse persistante, crise ou intolérance à l'IST) ; ii. Au moins un traitement IST a échoué, et un traitement prolongé par PE ou IVIg est nécessaire pour contrôler les symptômes, c'est-à-dire que le traitement par PE ou IVIg pour la faiblesse musculaire doit être effectué régulièrement pendant au moins deux cycles au cours des 12 derniers mois.

   • Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (CIDP) : Conformes aux critères diagnostiques EAN/PNS 2021 (type progressif ou récurrent), avec un score total corrigé de l'échelle d'incapacité INCAT de 2 à 9 (avec 2 points provenant de l'incapacité des jambes), et remplissant les conditions suivantes :

     1. Utilisation standardisée d'au moins un traitement de première intention (corticothérapie, thérapie par γ-globulines ou échange plasmatique) pendant plus de 3 mois avec un mauvais contrôle des symptômes ;
     2. Incapacité à tolérer la corticothérapie, les gammaglobulines et l'échange plasmatique en raison d'effets secondaires ou d'autres circonstances ;
     3. Maladie déterminée comme active (score d'état d'activité de la maladie CIDP [CDAS] ≥2), (la maladie doit montrer une activité et présenter une détérioration cliniquement significative sur au moins un outil d'évaluation clinique de la CIDP (y compris INCAT, I-RODS ou force de préhension moyenne)

   • Sclérose en plaques (SEP) : Selon les critères diagnostiques révisés de McDonald 2017, un diagnostic clinique de SEP est posé, et les trois points suivants sont simultanément remplis :

     a) Avant la ICF et dans l'une des circonstances suivantes : i. Deux rechutes ont été enregistrées au cours des deux dernières années. ii. Une rechute a été enregistrée au cours de l'année écoulée. iii. Le résultat de l'IRM avec contraste au Gd était positif dans l'année précédant le dépistage. Note : Si aucun résultat positif de l'IRM avec contraste au Gd n'a été enregistré l'année précédente, les résultats de l'IRM de dépistage peuvent être utilisés.

     b) Stabilité neurologique dans le mois précédant le dépistage et la ligne de base (y compris aucune rechute de SEP à ce stade)

   • Encéphalite auto-immune (EA) : Selon les critères diagnostiques internationaux pour l'encéphalite auto-immune 2016, le sujet a été diagnostiqué avec une encéphalite auto-immune et a rempli toutes les exigences suivantes :

     1. Au moins un anticorps pathogène, NMDAR ou LGI1, est positif ;
     2. Utilisation standardisée antérieure de corticostéroïdes, d'au moins un immunosuppresseur/modulateur, y compris des anticorps monoclonaux anti-CD20 avec un mauvais contrôle des symptômes ou une intolérance ;
     3. Encéphalite auto-immune survenue dans les 3 mois précédant le dépistage ;
     4. Score de l'échelle de Rankin modifiée (mRS) ≥2 ou score de l'échelle d'évaluation clinique pour l'encéphalite auto-immune (CASE) ≥4.

   • Maladie liée aux anticorps anti-glycoprotéine oligodendrocytaire de la myéline (MOGAD) : Conformes aux critères diagnostiques publiés par le groupe d'experts international MOGAD en 2023 et remplissant toutes les exigences suivantes :

     1. Sérum positif pour les anticorps anti-MOG
     2. Antécédents de ≥1 rechute de MOGAD dans les 12 mois précédant le dépistage, ou ≥2 épisodes dans les 24 mois précédant le dépistage.

4. Fonction organique appropriée, conforme aux critères suivants :

   • Numération sanguine : Numération lymphocytaire absolue (NLA) ≥0,4×10⁹/L, numération plaquettaire (PLT) ≥50×10⁹/L, hémoglobine ≥80 g/L ;
   • Fonction de coagulation : Rapport international normalisé (INR) ≤1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN), et temps de céphaline activé (TCA) ≤1,5 fois la LSN ;
   • Fonction hépatique : Aspartate aminotransférase sérique (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤3 fois la LSN, bilirubine totale ≤1,5 fois la LSN ;
   • Fonction rénale : Créatinine sérique ≤1,5×LSN ou clairance de la créatinine (formule de Cockcroft-Gault) ≥60 mL/min ;
   • Fonction pulmonaire : Dans des conditions de ventilation intérieure, la saturation en oxygène du sang à l'état sans inhalation d'oxygène est ≥92 % ; Absence d'épanchement pleural cliniquement significatif.
5. Le médecin clinicien a évalué l'état du patient et a autorisé l'utilisation de glucocorticostéroïdes à une dose ne dépassant pas 10 mg de prednisone ou son équivalent pendant la période d'étude, et a permis l'arrêt de tous les immunosuppresseurs.
6. Les sujets dont les partenaires sont fertiles acceptent d'utiliser des mesures contraceptives efficaces pendant toute la durée du traitement et pendant 24 mois après le traitement, et pendant cette période, il leur est interdit de faire don d'ovules/spermatozoïdes pour la procréation médicalement assistée. Les sujets féminins en âge de procréer (les femmes ayant subi une stérilisation chirurgicale ou étant ménopausées depuis ≥12 mois ne sont pas considérées comme fertiles) ont des tests de grossesse urinaires ou sanguins négatifs pendant la période de dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Affections médicales actuelles ou troubles neurologiques pouvant affecter l'évaluation de l'efficacité, tels que démence, schizophrénie, trouble bipolaire, trouble dépressif majeur, antécédents de traumatisme crânien multiple, abus ou dépendance actuel à l'alcool/drogues, ou dépendance à l'alcool/drogues au cours des deux dernières années.
2. Grossesse ou allaitement ;
3. Avoir reçu une greffe d'organe ou de cellules souches hématopoïétiques par le passé ;
4. Antécédents de nouvelle thrombose ou d'infarctus d'organe dans les six derniers mois ;
5. Patients diagnostiqués avec des maladies du tissu conjonctif actives et nécessitant un traitement par immunosuppresseurs/modulateurs non hormonaux ;
6. Infections actives associées (telles que septicémie, bactériémie, mycose, infection pulmonaire non contrôlée et tuberculose active, etc.) ;
7. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) et/ou l'antigène e de l'hépatite B (HBeAg) ; Anticorps anti-HBe (HBe-Ab) et/ou anticorps anti-HBc (HBc-Ab) positifs, et nombre de copies d'ADN du VHB supérieur à la limite inférieure mesurable ; Anticorps anti-hépatite C (VHC) positifs ; Anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (VIH) positifs ; Ceux qui testent positifs pour la syphilis (TP) ; Les nombres de copies d'ADN-EBV et d'ADN-CMV sont supérieurs à la limite inférieure mesurable.
8. Avoir subi une intervention chirurgicale majeure jugée par le chercheur comme inadaptée à l'inclusion dans les 4 semaines précédant le dépistage ;
9. Autres tumeurs malignes survenues ou actuellement présentes dans les cinq ans précédant le dépistage sont exclues, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastase ou de décès et de tumeurs curables, telles que le carcinome in situ du col de l'utérus bien traité et le carcinome basocellulaire de la peau.

10. Le cœur du patient remplit l'une des conditions suivantes :

    • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≤45 % ;
    • Hypertension persistante (≥160/100 mmHg) restant incontrôlée malgré un traitement standardisé
    • Insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA) ou cardiopathie active ;
    • Arythmies sévères nécessitant un traitement (à l'exclusion de la fibrillation auriculaire et de la tachycardie supraventriculaire paroxystique) ;
    • L'intervalle QTcB est ≥450 ms pour les hommes et ≥470 ms pour les femmes (QTcB=QT/RR¹/²) ;
    • Avoir subi un infarctus du myocarde, un pontage ou une pose de stent dans les 6 mois précédant l'étude ;
    • Autres cardiopathies jugées par le chercheur comme inadaptées à l'inclusion ;
11. Avoir reçu un vaccin vivant dans les 6 semaines précédant le dépistage.
12. Participer à d'autres études cliniques interventionnelles avant la réinfusion cellulaire, ou recevoir un traitement par un médicament expérimental actif dans les 5 demi-vies. Ceux qui ont reçu un traitement par un médicament d'essai actif, ou qui prévoient de participer à un autre essai clinique ou de recevoir un traitement autre que celui stipulé dans le protocole pendant toute la durée de l'étude.
13. Ceux dont on sait qu'ils ont des réactions d'hypersensibilité aux composants des préparations utilisées dans le test ;
14. Avoir déjà reçu un traitement par cellules CAR-T ;
15. Autres conditions que l'investigateur juge inadaptées à la participation à l'étude.