Een onderzoek naar HY001N bij de behandeling van recidiverende of refractaire neurologische auto-immuunziekten

Inclusiecriteria:

1. Patiënten die bereid zijn het geïnformeerde toestemmingsformulier te ondertekenen;
2. Leeftijd 18-75 jaar, mannelijk of vrouwelijk;

3. Bij screening, proefpersonen met recidiverende/refractaire antilichaam-gemedieerde inflammatoire neurologische ziekten zonder effectieve behandeling, de expressie van CD19+ B-cellen in perifeer bloed en voldoen aan de speciale criteria voor verschillende indicaties omvatten:

   • Neuromyelitis optica spectrum stoornis (NMOSD): Voldoen aan de diagnostische criteria voor NMOSD van het International panel for NMO diagnosis (IPND) in 2015 en voldoen aan de volgende vereisten:

     1. aquaporine 4 (AQP4) -IgG positief
     2. Minstens één immunosuppressivum is langer dan één jaar gebruikt en de symptomen zijn niet goed onder controle;
     3. EDSS-score ≤8 punten;
     4. Er moeten minstens twee recidieven zijn geweest binnen 24 maanden voorafgaand aan de screening of minstens één recidief in de afgelopen 12 maanden, en de recidieven moeten minstens 4 weken stabiel zijn geweest.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-proefpersonen die voldoen aan de MGFA-classificatie II-IV zoals gedefinieerd door de diagnostische criteria van de American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) 2020 en voldoen aan de volgende vereisten:

     1. AChR-Ab serum positief of MuSK-antilichaam positief;
     2. De MG-ADL-score is ≥6 punten, en de oogspierscore is minder dan 50% van de totale score;
     3. Er is één van de volgende slechte controlecondities in de eerdere behandeling: i. Na gebruik van minstens twee conventionele immunotherapiegeneesmiddelen (inclusief hormoon- en niet-hormoonimmunosuppressiva) voor ≥1 jaar zonder behandelingsfalen, dat wil zeggen, ondanks het ontvangen van IST-behandeling, blijft ADL aanhoudend aangetast (aanhoudende zwakte, crisis of onvermogen om IST te tolereren); ii. Minstens één IST-behandeling is mislukt, en langdurige PE of IVIg-behandeling is nodig om symptomen onder controle te houden, dat wil zeggen, PE of IVIg-behandeling voor spierzwakte moet regelmatig worden uitgevoerd voor minstens twee cycli in de afgelopen 12 maanden.

   • Chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (CIDP): Voldoen aan de EAN/PNS-diagnostische criteria 2021 (progressief of recidiverend type), en hebben een gecorrigeerde INCAT-handicapschaal totale score van 2-9 (met 2 punten afkomstig van beenhandicap), en voldoen aan de volgende vereisten:

     1. Gestandaardiseerd gebruik van minstens één eerstelijnstherapie (cortisolhormoontherapie, γ-globuline of plasma-uitwisselingstherapie) langer dan 3 maanden met slechte symptoomcontrole;
     2. Onvermogen om cortisolhormoon, gammaglobuline en plasma-uitwisseling te tolereren vanwege bijwerkingen of andere omstandigheden;
     3. Vastgesteld als een actieve ziekte (CIDP-ziekteactiviteitsstatus [CDAS] score ≥2), (de ziekte moet activiteit vertonen en klinisch significante verslechtering op minstens één CIDP-klinische beoordelingstool (inclusief INCAT, I-RODS of gemiddelde greepkracht)

   • Multiple Sclerose (MS): Volgens de herziene McDonald-diagnostische criteria uit 2017 wordt een klinische diagnose van MS gesteld, en de volgende drie punten worden tegelijkertijd voldaan:

     a) Voor ICF en in een van de volgende omstandigheden: i. Twee recidieven zijn geregistreerd in de afgelopen twee jaar. ii. Eén recidief werd geregistreerd in het afgelopen jaar. iii. Het resultaat van de Gd-versterkte MRI-scan was positief binnen één jaar voorafgaand aan de screening. Opmerking: Als er geen positief resultaat van Gd-versterkte scan is geregistreerd in het voorgaande jaar, kunnen de screening MRI-scanresultaten worden gebruikt.

     b) Neurologische stabiliteit binnen één maand voorafgaand aan screening en baseline (inclusief geen recidief van MS in dit stadium)

   • Auto-immuunencefalitis (AE): Volgens de Internationale Diagnostische Criteria voor Auto-immuunencefalitis 2016 werd de proefpersoon gediagnosticeerd met auto-immuunencefalitis en voldeed aan alle volgende vereisten:

     1. Minstens één pathogeen antilichaam, NMDAR of LGI1, is positief;
     2. Eerder gestandaardiseerd gebruik van corticosteroïden, minstens één immunosuppressivum/modulator, inclusief CD20-monoklonale antilichamen met slechte symptoomcontrole of intolerantie;
     3. Auto-immuunencefalitis trad op binnen 3 maanden voorafgaand aan screening;
     4. Gewijzigde Rankin-schaal (mRS) score ≥2 of klinische beoordelingsschaal voor auto-immuunencefalitis (CASE) score ≥4.

   • Anti-myeline oligodendrocyt glycoproteïne immunoglobuline G-antilichaam-gerelateerde ziekte (MOGAD): Voldoen aan de diagnostische criteria vrijgegeven door de International MOGAD Expert Group in 2023 en voldoen aan alle volgende vereisten:

     1. Serum positief voor anti-MOG-antilichamen
     2. Er was een geschiedenis van ≥1 recidief van MOGAD binnen 12 maanden voorafgaand aan screening, of ≥2 episodes binnen 24 maanden voorafgaand aan screening.

4. Goede orgaanfunctie, voldoen aan de volgende criteria:

   • Bloedbeeld: Absolute lymfocytentelling (ALC) ≥0,4×10⁹/L, bloedplaatjestelling (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobine ≥80 g/L;
   • Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN), en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 keer ULN;
   • Leverfunctie: Serum aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤3 keer ULN, totaal bilirubine ≤1,5 keer ULN;
   • Nierfunctie: Serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring (Cockcroft Gault-formule) ≥60 mL/min;
   • Longfunctie: Onder binnenventilatieomstandigheden, de bloedzuurstofverzadiging in de niet-zuurstofinhalatietoestand is ≥92%; Er is geen klinisch significante pleura-effusie.
5. De klinisch arts beoordeelde de conditie van de patiënt en stond het gebruik van glucocorticosteroïden toe in een dosering niet hoger dan 10 mg prednison of het equivalent daarvan tijdens de onderzoeksperiode, en stond het stoppen van alle immunosuppressiva toe.
6. De proefpersonen wiens partners vruchtbaar zijn, stemmen in met het gebruik van effectieve anticonceptiemaatregelen gedurende de gehele behandelingsperiode en gedurende 24 maanden na de behandeling, en gedurende deze periode mogen zij geen eicellen/sperma doneren voor geassisteerde voortplanting. Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd (vrouwen die sterilisatie hebben ondergaan of ≥12 maanden in de menopauze zijn, worden niet als vruchtbaar beschouwd) hebben negatieve urinetest of bloedtest voor zwangerschap tijdens de screeningsperiode.

Exclusiecriteria:

1. Huidige medische aandoeningen of neurologische stoornissen die de effectiviteitsbeoordeling kunnen beïnvloeden, zoals dementie, schizofrenie, bipolaire stoornis, ernstige depressieve stoornis, geschiedenis van meervoudig traumatisch hersenletsel, huidig alcohol-/drugsmisbruik of -afhankelijkheid, of alcohol-/drugsafhankelijkheid in de afgelopen twee jaar.
2. Zwangerschap of borstvoeding;
3. Hebben in het verleden orgaan- of hematopoëtische stamceltransplantatie ontvangen;
4. Er is een geschiedenis van nieuwe trombose of orgaaninfarct in de afgelopen zes maanden;
5. Patiënten gediagnosticeerd met actieve bindweefselziekten en die niet-hormonale immunosuppressiva/modulatoren nodig hebben voor behandeling;
6. Gecombineerd met actieve infecties (zoals sepsis, bacteriëmie, mycose, ongecontroleerde longinfectie en actieve tuberculose, etc.);
7. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) en/of hepatitis Be-antigeen (HBeAg); Positieve hepatitis Be-antilichaam (HBe-Ab) en/of hepatitis B-kernantilichaam (HBc-Ab), en HBV-DNA-kopieaantal groter dan de meetbare ondergrens; Positief voor hepatitis C (HCV) antilichaam Positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) antilichaam; Degenen die positief testen voor syfilis (TP); De kopieaantallen van EBV-DNA en CMV-DNA zijn groter dan de meetbare ondergrens.
8. Onderworpen aan grote chirurgie die door de onderzoeker als ongeschikt voor inclusie werd beoordeeld binnen 4 weken voorafgaand aan screening;
9. Andere kwaadaardige tumoren die zijn opgetreden of momenteel aanwezig zijn binnen de vijf jaar voorafgaand aan screening zijn uitgesloten, behalve die met verwaarloosbaar risico op metastase of dood en geneesbare tumoren, zoals goed behandelde cervixcarcinoom in situ en basaalcelcarcinoom van de huid.

10. Het hart van de patiënt voldoet aan een van de volgende voorwaarden:

    • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≤45%;
    • Aanhoudende hypertensie (≥160/100 MMHG) die ongecontroleerd blijft ondanks gestandaardiseerde behandeling
    • New York Heart Association (NYHA) Graad III of IV congestief hartfalen of actieve hartaandoening;
    • Ernstige aritmieën die behandeling vereisen (uitgezonderd atriumfibrilleren en paroxysmale supraventriculaire tachycardie);
    • Het QTcB-interval is ≤450ms voor mannen en ≤470ms voor vrouwen (QTcB=QT/RR¹ᐟ²);
    • Had een myocardinfarct, bypass-operatie of stentoperatie binnen 6 maanden voorafgaand aan het onderzoek;
    • Andere hartaandoeningen die de onderzoeker als ongeschikt voor inschrijving beoordeelde;
11. Hebben een levend vaccin ontvangen binnen 6 weken voorafgaand aan screening.
12. Deelname aan andere interventionele klinische onderzoeken voor celreinfusie, of behandeling met een actief onderzoeksgeneesmiddel ontvangen binnen 5 halfwaardetijden. Degenen die actieve proefgeneesmiddelbehandeling hebben ontvangen, of die van plan zijn deel te nemen aan een ander klinisch onderzoek of behandeling te ontvangen anders dan gespecificeerd in het protocol gedurende de gehele onderzoeksperiode.
13. Degenen waarvan bekend is dat ze overgevoeligheidsreacties hebben op de componenten van de preparaten gebruikt in de test;
14. Eerder CAR-T-celtherapie ontvangen;
15. Andere omstandigheden die de onderzoeker ongeschikt acht voor deelname aan het onderzoek.