Исследование препарата HY001N в лечении рецидивирующих или рефрактерных неврологических аутоиммунных заболеваний

Критерии включения:

1. Пациенты, готовые подписать форму информированного согласия;
2. Возраст 18-75 лет, мужчины или женщины;

3. На этапе скрининга субъекты с рецидивирующими/рефрактерными антител-опосредованными воспалительными неврологическими заболеваниями без эффективного лечения, экспрессией CD19+ B-клеток в периферической крови и соответствующие специальным критериям для различных показаний включают:

   • Оптиконевромиелит (NMOSD): Соответствие диагностическим критериям NMOSD Международной группы по диагностике NMO (IPND) 2015 года и выполнение следующих требований:

     1. Позитивность на аквапорин-4 (AQP4)-IgG
     2. Применение хотя бы одного иммунодепрессанта более одного года без адекватного контроля симптомов;
     3. Балл по шкале EDSS ≤8;
     4. Наличие как минимум двух рецидивов в течение 24 месяцев до скрининга или хотя бы одного рецидива за последние 12 месяцев, причем рецидивы должны быть стабильными не менее 4 недель.

   • Миастения гравис (MG): Субъекты с MG, соответствующие классификации MGFA II-IV согласно диагностическим критериям Американского фонда миастении гравис (MGFA) 2020 года и удовлетворяющие следующим требованиям:

     1. Серопозитивность на AChR-Ab или антитела к MuSK;
     2. Балл по шкале MG-ADL ≥6, причем оценка глазных мышц составляет менее 50% от общего балла;
     3. Наличие одного из следующих состояний плохого контроля при предыдущем лечении: i. После применения как минимум двух стандартных иммунотерапевтических препаратов (включая гормональные и негормональные иммунодепрессанты) в течение ≥1 года без успеха лечения, т.е. несмотря на получение IST-терапии, ADL остается постоянно нарушенным (постоянная слабость, криз или непереносимость IST); ii. Неудача как минимум одной IST-терапии, требующая длительного применения плазмафереза (PE) или внутривенного иммуноглобулина (IVIg) для контроля симптомов, т.е. проведение PE или IVIg для мышечной слабости регулярно как минимум два цикла за последние 12 месяцев.

   • Хроническая воспалительная демиелинизирующая полирадикулоневропатия (CIDP): Соответствие диагностическим критериям EAN/PNS 2021 года (прогрессирующий или рецидивирующий тип), общий балл по скорректированной шкале инвалидности INCAT 2-9 (причем 2 балла получены за инвалидность ног), и выполнение следующих требований:

     1. Стандартизированное применение как минимум одной терапии первой линии (кортикостероидная терапия, γ-глобулин или плазмаферез) более 3 месяцев с плохим контролем симптомов;
     2. Непереносимость кортикостероидов, гамма-глобулина и плазмафереза из-за побочных эффектов или других обстоятельств;
     3. Определение как активного заболевания (балл по шкале активности болезни CIDP [CDAS] ≥2), (болезнь должна проявлять активность и демонстрировать клинически значимое ухудшение по крайней мере по одному инструменту клинической оценки CIDP (включая INCAT, I-RODS или среднюю силу захвата)

   • Рассеянный склероз (MS): Согласно пересмотренным диагностическим критериям Макдональда 2017 года, установлен клинический диагноз MS, и одновременно выполняются следующие три пункта:

     a) До ICF и в любом из следующих обстоятельств: i. Зафиксировано два рецидива за последние два года. ii. Зафиксирован один рецидив в течение последнего года. iii. Положительный результат Gd-контрастной МРТ в течение одного года до скрининга. Примечание: Если в предыдущем году не зафиксировано положительного результата Gd-контрастного сканирования, можно использовать результаты МРТ скрининга.

     b) Неврологическая стабильность в течение одного месяца до скрининга и базового уровня (включая отсутствие рецидива MS на этом этапе)

   • Аутоиммунный энцефалит (AE): Согласно Международным диагностическим критериям аутоиммунного энцефалита 2016 года, субъекту диагностирован аутоиммунный энцефалит и выполнены все следующие требования:

     1. Позитивность как минимум одного патогенного антитела, NMDAR или LGI1;
     2. Предыдущее стандартизированное применение кортикостероидов, как минимум одного иммунодепрессанта/модулятора, включая моноклональные антитела к CD20, с плохим контролем симптомов или непереносимостью;
     3. Возникновение аутоиммунного энцефалита в течение 3 месяцев до скрининга;
     4. Балл по модифицированной шкале Рэнкина (mRS) ≥2 или балл по клинической оценочной шкале аутоиммунного энцефалита (CASE) ≥4.

   • Болезнь, ассоциированная с антителами к гликопротеину миелина олигодендроцитов иммуноглобулина G (MOGAD): Соответствие диагностическим критериям, выпущенным Международной экспертной группой по MOGAD в 2023 году, и выполнение всех следующих требований:

     1. Серопозитивность на анти-MOG антитела
     2. Наличие в анамнезе ≥1 рецидива MOGAD в течение 12 месяцев до скрининга или ≥2 эпизодов в течение 24 месяцев до скрининга.

4. Адекватная функция органов, соответствующая следующим критериям:

   • Общий анализ крови: Абсолютное количество лимфоцитов (ALC) ≥0.4×10⁹/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥50×10⁹/л, гемоглобин ≥80 г/л;
   • Функция свертывания: Международное нормализованное отношение (INR) ≤1.5 верхней границы нормы (ULN), и активированное частичное тромбопластиновое время (APTT) ≤1.5×ULN;
   • Функция печени: Сывороточная аспартатаминотрансфераза (AST) и аланинаминотрансфераза (ALT) ≤3×ULN, общий билирубин ≤1.5×ULN;
   • Функция почек: Сывороточный креатинин ≤1.5×ULN или клиренс креатинина (формула Кокрофта-Голта) ≥60 мл/мин;
   • Функция легких: При комнатной вентиляции насыщение крови кислородом без ингаляции кислорода ≥92%; Отсутствие клинически значимого плеврального выпота.
5. Клинический врач оценил состояние пациента и разрешил применение глюкокортикоидов в дозе, не превышающей 10 мг преднизона или его эквивалента, в течение периода исследования, и разрешил отмену всех иммунодепрессантов.
6. Субъекты с фертильными партнерами согласны использовать эффективные контрацептивные меры на протяжении всего периода лечения и в течение 24 месяцев после лечения, и в течение этого периода им запрещено донорство яйцеклеток/спермы для вспомогательной репродукции. Женщины детородного возраста (женщины, перенесшие стерилизацию или находящиеся в менопаузе ≥12 месяцев, не считаются фертильными) имеют отрицательные тесты на беременность в моче или крови в период скрининга.

Критерии исключения:

1. Текущие медицинские состояния или неврологические расстройства, которые могут повлиять на оценку эффективности, такие как деменция, шизофрения, биполярное расстройство, большое депрессивное расстройство, история множественных черепно-мозговых травм, текущее злоупотребление алкоголем/наркотиками или зависимость, или зависимость от алкоголя/наркотиков в течение последних двух лет.
2. Беременность или грудное вскармливание;
3. Получение трансплантации органов или гемопоэтических стволовых клеток в прошлом;
4. Наличие в анамнезе нового тромбоза или инфаркта органа в течение последних шести месяцев;
5. Пациенты с диагностированными активными заболеваниями соединительной ткани, требующие лечения негормональными иммунодепрессантами/модуляторами;
6. Сопутствующие активные инфекции (такие как сепсис, бактериемия, микозы, неконтролируемая легочная инфекция и активный туберкулез и т.д.);
7. Позитивность на поверхностный антиген гепатита B (HBsAg) и/или антиген гепатита Be (HBeAg); Позитивность на антитело к гепатиту Be (HBe-Ab) и/или ядерное антитело гепатита B (HBc-Ab), и количество копий HBV-DNA выше измеримого нижнего предела; Позитивность на антитело к гепатиту C (HCV) Позитивность на антитело к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ); Положительный тест на сифилис (TP); Количество копий EBV-DNA и CMV-DNA выше измеримого нижнего предела.
8. Перенесенная крупная операция, которая по оценке исследователя не подходит для включения, в течение 4 недель до скрининга;
9. Другие злокачественные опухоли, возникшие или присутствующие в течение пяти лет до скрининга, исключаются, за исключением тех, которые имеют незначительный риск метастазирования или смерти и излечимых опухолей, таких как хорошо пролеченная карцинома in situ шейки матки и базальноклеточная карцинома кожи.

10. Сердце пациента соответствует любому из следующих условий:

    • Фракция выброса левого желудочка (LVEF) ≤45%;
    • Стойкая гипертензия (≥160/100 мм рт.ст.), остающаяся неконтролируемой несмотря на стандартизированное лечение
    • Застойная сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) или активное заболевание сердца;
    • Тяжелые аритмии, требующие лечения (исключая фибрилляцию предсердий и пароксизмальную наджелудочковую тахикардию);
    • Интервал QTcB ≥450 мс для мужчин и ≥470 мс для женщин (QTcB=QT/RR¹/²);
    • Перенесенный инфаркт миокарда, шунтирование или стентирование в течение 6 месяцев до исследования;
    • Другие заболевания сердца, которые исследователь счел непригодными для включения;
11. Получение живой вакцины в течение 6 недель до скрининга.
12. Участие в других интервенционных клинических исследованиях до реинфузии клеток или получение лечения активным исследуемым препаратом в течение 5 периодов полувыведения. Те, кто получал лечение активным исследуемым препаратом, или намеревается участвовать в другом клиническом испытании или получать лечение, отличное от предусмотренного протоколом, на протяжении всего периода исследования.
13. Лица с известными реакциями гиперчувствительности к компонентам препаратов, используемых в испытании;
14. Ранее получавшие терапию CAR-T клетками;
15. Другие условия, которые исследователь считает непригодными для участия в исследовании.