Uno studio su HY001N nel trattamento delle malattie autoimmuni neurologiche recidivanti o refrattarie

Criteri di inclusione:

1. Pazienti disposti a firmare il modulo di consenso informato;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni, maschi o femmine;

3. Allo screening, soggetti con malattie neurologiche infiammatorie mediate da anticorpi recidivanti/refrattari senza trattamento efficace, l'espressione di cellule B CD19+ nel sangue periferico e il soddisfacimento dei criteri speciali per diverse indicazioni includono:

   • Disturbo dello spettro della neuromielite ottica (NMOSD): Conformarsi ai criteri diagnostici per NMOSD del pannello internazionale per la diagnosi di NMO (IPND) del 2015 e soddisfare i seguenti requisiti:

     1. Positivo per aquaporina 4 (AQP4) -IgG
     2. È stato utilizzato almeno un immunosoppressore per più di un anno e i sintomi non sono stati ben controllati;
     3. Punteggio EDSS ≤8 punti;
     4. Devono esserci almeno due recidive entro 24 mesi prima dello screening o almeno una recidiva negli ultimi 12 mesi, e le recidive devono essere stabili per almeno 4 settimane.

   • Miastenia grave (MG): Soggetti MG che soddisfano la classificazione MGFA II-IV come definita dai criteri diagnostici della American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) del 2020 e soddisfano i seguenti requisiti:

     1. Siero positivo per AChR-Ab o anticorpo MuSK positivo;
     2. Il punteggio MG-ADL è ≥6 punti e il punteggio dei muscoli oculari è inferiore al 50% del punteggio totale;
     3. C'è una delle seguenti condizioni di scarso controllo nel trattamento precedente: i. Dopo che almeno due farmaci di immunoterapia convenzionale (inclusi immunosoppressori ormonali e non ormonali) sono stati utilizzati per ≥1 anno senza fallimento del trattamento, cioè, nonostante ricevano trattamento IST, l'ADL rimane persistentemente compromessa (debolezza persistente, crisi o incapacità di tollerare IST); ii. Almeno un trattamento IST è fallito ed è richiesto trattamento a lungo termine con PE o IVIg per controllare i sintomi, cioè, trattamento PE o IVIg per debolezza muscolare deve essere effettuato regolarmente per almeno due cicli negli ultimi 12 mesi.

   • Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP): Soddisfare i criteri diagnostici EAN/PNS 2021 (tipo progressivo o recidivante), e avere un punteggio totale corretto della scala di disabilità INCAT di 2-9 (con 2 punti provenienti dalla disabilità delle gambe), e soddisfare i seguenti requisiti:

     1. Uso standardizzato di almeno una terapia di prima linea (terapia con ormoni cortisonici, γ-globulina o terapia di scambio plasmatico) per più di 3 mesi con scarso controllo dei sintomi;
     2. Incapacità di tollerare ormoni cortisonici, gamma globulina e scambio plasmatico a causa di effetti collaterali o altre circostanze;
     3. Determinata come malattia attiva (punteggio dello stato di attività della malattia CIDP [CDAS] ≥2), (la malattia deve mostrare attività e presentare un deterioramento clinicamente significativo su almeno uno strumento di valutazione clinica CIDP (incluso INCAT, I-RODS o forza di presa media)

   • Sclerosi multipla (MS): Secondo i criteri diagnostici di McDonald rivisti nel 2017, viene fatta una diagnosi clinica di MS, e i seguenti tre punti sono soddisfatti contemporaneamente:

     a) Prima dell'ICF e in una qualsiasi delle seguenti circostanze: i. Sono state registrate due recidive negli ultimi due anni. ii. È stata registrata una recidiva nell'ultimo anno. iii. Il risultato della scansione MRI con mezzo di contrasto Gd è stato positivo entro un anno prima dello screening. Nota: Se non c'è un risultato positivo di scansione con mezzo di contrasto Gd registrato nell'anno precedente, possono essere utilizzati i risultati della scansione MRI di screening.

     b) Stabilità neurologica entro un mese prima dello screening e baseline (inclusa nessuna recidiva di MS in questa fase)

   • Encefalite autoimmune (AE): Secondo i Criteri Diagnostici Internazionali per l'Encefalite Autoimmune del 2016, il soggetto è stato diagnosticato con encefalite autoimmune e ha soddisfatto tutti i seguenti requisiti:

     1. Almeno un anticorpo patogeno, NMDAR o LGI1, è positivo;
     2. Precedente uso standardizzato di corticosteroidi, almeno un immunosoppressore/modulatore, inclusi anticorpi monoclonali CD20 con scarso controllo dei sintomi o intolleranza;
     3. Encefalite autoimmune si è verificata entro 3 mesi prima dello screening;
     4. Punteggio della Scala di Rankin Modificata (mRS) ≥2 o punteggio della Scala di Valutazione Clinica per Encefalite Autoimmune (CASE) ≥4.

   • Malattia correlata all'anticorpo immunoglobulina G anti-glicoproteina oligodendrocitica della mielina (MOGAD): Conformarsi ai criteri diagnostici rilasciati dal Gruppo di Esperti Internazionale MOGAD nel 2023 e soddisfare tutti i seguenti requisiti:

     1. Siero positivo per anticorpi anti-MOG
     2. C'era una storia di ≥1 recidiva di MOGAD entro 12 mesi prima dello screening, o ≥2 episodi entro 24 mesi prima dello screening.

4. Funzione d'organo adeguata, conformandosi ai seguenti criteri:

   • Emocromo: Conteggio assoluto dei linfociti (ALC) ≥0.4×109/L, conta piastrinica (PLT) ≥50×109/L, emoglobina ≥80 g/L;
   • Funzione coagulativa: Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1.5 volte il limite superiore del normale (ULN), e tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) ≤1.5 volte ULN;
   • Funzione epatica: Aspartato aminotransferasi sierica (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤3 volte ULN, bilirubina totale ≤1.5 volte ULN;
   • Funzione renale: Creatinina sierica ≤1.5×ULN o velocità di clearance della creatinina (formula Cockcroft Gault) ≥60 mL/min;
   • Funzione polmonare: In condizioni di ventilazione interna, la saturazione di ossigeno nel sangue nello stato di non inalazione di ossigeno è ≥92%; Non c'è versamento pleurico clinicamente significativo.
5. Il medico clinico ha valutato le condizioni del paziente e ha permesso l'uso di glucocorticoidi a una dose non superiore a 10mg di prednisone o il suo equivalente durante il periodo di studio, e ha permesso l'interruzione di tutti gli immunosoppressori.
6. I soggetti i cui partner sono fertili accettano di utilizzare misure contraccettive efficaci per tutto il periodo di trattamento e per 24 mesi dopo il trattamento, e durante questo periodo, non è permesso donare ovuli/spermatozoi per la riproduzione assistita. I soggetti femminili in età fertile (donne che hanno subito intervento di sterilizzazione o sono in menopausa da ≥12 mesi non sono considerate fertili) hanno test di gravidanza urinari o ematici negativi durante il periodo di screening.

Criteri di esclusione:

1. Condizioni mediche attuali o disturbi neurologici che possono influenzare la valutazione dell'efficacia, come demenza, schizofrenia, disturbo bipolare, disturbo depressivo maggiore, storia di trauma cranico multiplo, attuale abuso/dipendenza da alcol/droghe o dipendenza da alcol/droghe negli ultimi due anni.
2. Gravidanza o allattamento;
3. Hanno ricevuto trapianto d'organo o di cellule staminali ematopoietiche in passato;
4. C'è stata una storia di nuova trombosi o infarto d'organo negli ultimi sei mesi;
5. Pazienti diagnosticati con malattie del tessuto connettivo attive e che richiedono immunosoppressori/modulatori non ormonali per il trattamento;
6. Combinati con infezioni attive (come sepsi, batteriemia, micosi, infezione polmonare non controllata e tubercolosi attiva, ecc.);
7. Positivo per antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e/o antigene e dell'epatite B (HBeAg); Anticorpo anti-e dell'epatite B (HBe-Ab) e/o anticorpo anti-core dell'epatite B (HBc-Ab) positivo, e numero di copie di HBV-DNA maggiore del limite inferiore misurabile; Positivo per anticorpo dell'epatite C (HCV) Positivo per anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Coloro che risultano positivi per sifilide (TP); I numeri di copie di EBV-DNA e CMV-DNA sono maggiori del limite inferiore misurabile.
8. Essersi sottoposti a un intervento chirurgico maggiore che è stato valutato dal ricercatore come non idoneo per l'inclusione entro 4 settimane prima dello screening;
9. Altri tumori maligni che si sono verificati o sono attualmente presenti entro i cinque anni prima dello screening sono esclusi, eccetto quelli con rischio trascurabile di metastasi o morte e tumori curabili, come carcinoma in situ della cervice ben trattato e carcinoma basocellulare della pelle.

10. Il cuore del paziente soddisfa una qualsiasi delle seguenti condizioni:

    • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≤45%;
    • Ipertensione persistente (≥160/100 MMHG) che rimane non controllata nonostante trattamento standardizzato
    • Insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV della New York Heart Association (NYHA) o cardiopatia attiva;
    • Aritmie gravi che richiedono trattamento (escluse fibrillazione atriale e tachicardia sopraventricolare parossistica);
    • L'intervallo QTcB è ≤450ms per i maschi e ≤470ms per le femmine (QTcB=QT/RR1/2);
    • Ha avuto infarto miocardico, intervento di bypass o intervento di stent entro 6 mesi prima dello studio;
    • Altre malattie cardiache che il ricercatore ha giudicato non idonee per l'arruolamento;
11. Hanno ricevuto un vaccino vivo entro 6 settimane prima dello screening.
12. Partecipare ad altri studi clinici interventistici prima della reinfusione cellulare, o ricevere trattamento con un farmaco sperimentale attivo entro 5 emivite. Coloro che hanno ricevuto trattamento con farmaco sperimentale attivo, o che intendono partecipare a un altro studio clinico o ricevere trattamento diverso da quello stabilito nel protocollo per tutto il periodo di studio.
13. Coloro che sono noti per avere reazioni di ipersensibilità ai componenti delle preparazioni utilizzate nel test;
14. Precedentemente hanno ricevuto terapia cellulare CAR-T;
15. Altre condizioni che lo sperimentatore considera non idonee per la partecipazione allo studio.