En studie av HY001N vid behandling av återfallande eller refraktära neurologiska autoimmuna sjukdomar

Inklusionskriterier:

1. Patienter som är villiga att underteckna informerat samtycke;
2. Ålder 18–75 år, man eller kvinna;

3. Vid screening, patienter med återfallande/refraktära antikroppsmedierade inflammatoriska neurologiska sjukdomar utan effektiv behandling, uttryck av CD19+ B-celler i perifer blodcirkulation och som uppfyller de särskilda kriterierna för olika indikationer inkluderar:

   • Neuromyelitis optica spektrumstörning (NMOSD): Uppfyller diagnoskriterierna för NMOSD enligt International panel for NMO diagnosis (IPND) från 2015 och uppfyller följande krav:

     1. Akvaporin 4 (AQP4)-IgG-positiv
     2. Minst ett immunsuppressivt läkemedel har använts i mer än ett år och symtomen har inte varit väl kontrollerade;
     3. EDSS-poäng ≤8 poäng;
     4. Minst två återfall inom 24 månader före screening eller minst ett återfall under de senaste 12 månaderna, och återfallen ska ha varit stabila i minst 4 veckor.

   • Myasthenia gravis (MG): MG-patienter som uppfyller MGFA-klassificeringen II–IV enligt de diagnostiska kriterierna från American Myasthenia Gravis Foundation (MGFA) 2020 och uppfyller följande krav:

     1. AChR-Ab-serumpositiv eller MuSK-antikroppspositiv;
     2. MG-ADL-poängen är ≥6 poäng, och ögonmuskelpoängen är mindre än 50 % av totalpoängen;
     3. Det finns ett av följande dåliga kontrolltillstånd i tidigare behandling: i. Efter att minst två konventionella immunterapiläkemedel (inklusive hormonella och icke-hormonella immunsuppressiva läkemedel) har använts i ≥1 år utan behandlingsmisslyckande, det vill säga trots att ha fått IST-behandling förblir ADL bestående nedsatt (bestående svaghet, kris eller oförmåga att tolerera IST); ii. Minst en IST-behandling har misslyckats, och långvarig PE- eller IVIg-behandling krävs för att kontrollera symtomen, det vill säga PE- eller IVIg-behandling för muskelsvaghet måste ha genomförts regelbundet i minst två cykler under de senaste 12 månaderna.

   • Kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati (CIDP): Uppfyller de diagnostiska kriterierna från EAN/PNS 2021 (progressiv eller återkommande typ), och har en korrigerad INCAT-handikappskala totalpoäng på 2–9 (med 2 poäng från benhandikapp), och uppfyller följande krav:

     1. Standardiserad användning av minst en första linjens terapi (kortisolkortikosteroidterapi, γ-globulin eller plasmautbytesbehandling) i mer än 3 månader med dålig symtomkontroll;
     2. Oförmåga att tolerera kortisolkortikosteroider, gammaglobulin och plasmautbyte på grund av biverkningar eller andra omständigheter;
     3. Bestämd som en aktiv sjukdom (CIDP-sjukdomsaktivitetsstatus [CDAS]-poäng ≥2), (sjukdomen måste visa aktivitet och presentera kliniskt signifikant försämring på minst ett CIDP-kliniskt bedömningsverktyg (inklusive INCAT, I-RODS eller medelgreppstyrka)

   • Multipel skleros (MS): Enligt de reviderade McDonald-diagnoskriterierna från 2017 görs en klinisk diagnos av MS, och följande tre punkter är samtidigt uppfyllda:

     a) Före ICF och under något av följande förhållanden: i. Två återfall har registrerats under de senaste två åren. ii. Ett återfall registrerades under det senaste året. iii. Resultatet av Gd-förstärkt MR-undersökning var positivt inom ett år före screening. Obs: Om det inte finns något positivt resultat av Gd-förstärkt undersökning registrerat under föregående år, kan screenings-MR-undersökningsresultaten användas.

     b) Neurologisk stabilitet inom en månad före screening och baslinje (inklusive ingen återkomst av MS i detta skede)

   • Autoimmun encefalit (AE): Enligt de internationella diagnostiska kriterierna för autoimmun encefalit från 2016 diagnostiserades patienten med autoimmun encefalit och uppfyllde alla följande krav:

     1. Minst en patogen antikropp, NMDAR eller LGI1, är positiv;
     2. Tidigare standardiserad användning av kortikosteroider, minst ett immunsuppressivt läkemedel/modulator, inklusive CD20-monoklonala antikroppar med dålig symtomkontroll eller intolerans;
     3. Autoimmun encefalit inträffade inom 3 månader före screening;
     4. Modifierad Rankin-skala (mRS)-poäng ≥2 eller Clinical Assessment Scale for Autoimmune Encephalitis (CASE)-poäng ≥4.

   • Anti-myelin oligodendrocyt glykoprotein immunoglobulin G-antikroppsrelaterad sjukdom (MOGAD): Uppfyller de diagnostiska kriterierna som släpptes av International MOGAD Expert Group 2023 och uppfyller alla följande krav:

     1. Serumpositiv för anti-MOG-antikroppar
     2. Det fanns en historia av ≥1 återfall av MOGAD inom 12 månader före screening, eller ≥2 episoder inom 24 månader före screening.

4. God organfunktion, som uppfyller följande kriterier:

   • Blodstatus: Absolut lymfocytantal (ALC) ≥0,4×10⁹/L, trombocytantal (PLT) ≥50×10⁹/L, hemoglobin ≥80 g/L;
   • Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤1,5 gånger övre normalgräns (ULN), och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 gånger ULN;
   • Leverfunktion: Serum aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤3 gånger ULN, total bilirubin ≤1,5 gånger ULN;
   • Njurfunktion: Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance (Cockcroft Gault-formel) ≥60 mL/min;
   • Lungfunktion: Under inomhusventilationsförhållanden, är syremättnaden i blodet i icke-syreinhalationstillstånd ≥92 %; Det finns ingen kliniskt signifikant pleuravätskeansamling.
5. Den kliniska läkaren utvärderade patientens tillstånd och tillät användning av glukokortikoider i en dos som inte överstiger 10 mg prednison eller dess ekvivalent under studieperioden, och tillät avbrott av alla immunsuppressiva läkemedel.
6. Patienter vars partner är fertil samtycker till att använda effektiva preventivmedel under hela behandlingsperioden och i 24 månader efter behandlingen, och under denna period får de inte donera ägg/spermier för assisterad reproduktion. Kvinnliga patienter i fertil ålder (kvinnor som har genomgått sterilisering eller har varit i menopause i ≥12 månader anses inte vara fertila) har negativa urin- eller blodgraviditetstester under screeningsperioden.

Exklusionskriterier:

1. Nuvarande medicinska tillstånd eller neurologiska störningar som kan påverka effektivitetsbedömningen, såsom demens, schizofreni, bipolär störning, större depressiv störning, historia av multipel traumatisk hjärnskada, nuvarande alkohol-/drogmissbruk eller beroende, eller alkohol-/drogberoende inom de senaste två åren.
2. Graviditet eller amning;
3. Har fått organ- eller hematopoetisk stamcellstransplantation tidigare;
4. Det har funnits en historia av ny trombos eller organinfarkt inom de senaste sex månaderna;
5. Patienter diagnosticerade med aktiva bindvävssjukdomar och som kräver icke-hormonella immunsuppressiva läkemedel/modulatorer för behandling;
6. Kombinerad med aktiva infektioner (såsom sepsis, bakteriemi, mykos, okontrollerad lunginfektion och aktiv tuberkulos, etc.);
7. Positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit Be-antigen (HBeAg); Positiv hepatit Be-antikropp (HBe-Ab) och/eller hepatit B kärnantikropp (HBc-Ab), och HBV-DNA-kopienummer större än den mätbara nedre gränsen; Positiv för hepatit C (HCV)-antikropp Positiv för humant immunbristvirus (HIV)-antikropp; De som testar positiv för syfilis (TP); Kopienumren för EBV-DNA och CMV-DNA är större än den mätbara nedre gränsen.
8. Har genomgått större kirurgi som bedömts av forskaren som olämplig för inkludering inom 4 veckor före screening;
9. Andra maligna tumörer som har inträffat eller för närvarande finns inom de fem åren före screening exkluderas, förutom de med försumbar risk för metastas eller död och botbara tumörer, såsom välbehandlad cervikal carcinoma in situ och basalcellscancer i huden.

10. Patientens hjärta uppfyller något av följande villkor:

    • Vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≤45 %;
    • Bestående hypertoni (≥160/100 mmHg) som förblir okontrollerad trots standardiserad behandling
    • New York Heart Association (NYHA) grad III eller IV kongestiv hjärtsvikt eller aktiv hjärtsjukdom;
    • Svåra arytmier som kräver behandling (exklusive förmaksflimmer och paroxysmalt supraventrikulärt takykardi);
    • QTcB-intervallet är ≥450 ms för män och ≥470 ms för kvinnor (QTcB=QT/RR^1/2);
    • Haft hjärtinfarkt, bypasskirurgi eller stentkirurgi inom 6 månader före studien;
    • Andra hjärtsjukdomar som forskaren bedömde som olämpliga för inkludering;
11. Har fått ett levande vaccin inom 6 veckor före screening.
12. Delta i andra interventionsstudier före cellreinfusion, eller fått behandling med ett aktivt prövningsläkemedel inom 5 halveringstider. De som har fått aktiv prövningsläkemedelsbehandling, eller som avser att delta i en annan klinisk prövning eller få behandling annan än den som anges i protokollet under hela studieperioden.
13. De som är kända för att ha överkänslighetsreaktioner mot komponenterna i de preparat som används i testet;
14. Tidigare fått CAR-T-cellsterapi;
15. Andra tillstånd som forskaren anser olämpliga för deltagande i studien.